小中大

天然先导化合物药效优化的方法

先导化合物是指具有某种生物活性的化学结构，因为它具有活性不强、选择性低、吸收性差、或毒性较大等特点，所以不能直接药用。但是通过先导化合物优化，对先导物进行结构变换和修饰，可得到具有优良药理作用的药物,美迪西提供先导化合物优化服务。
天然先导化合物是从天然产物活性成分中发现先导化合物，不仅可以从微生物、植物、动物或海洋药物等获得，还可以通过分子生物学途径发现。还有的先导化合物是随机发现的，如青霉素等。先导化合物的优化是选择一个先导化合物对其进行临床前评估，将其转化为候选药物的过程，药效的优化通常是活性天然产物结构改造的主要目标。不同程度的化学修饰对药效的影响不尽相同，同时结构改造也可能导致多维优化，天然先导化合物的药效优化方法主要有以下几种：

  • 官能团的化学修饰；
基本的原理就是相似的结构呈现类似的生物活性。事实上，早期抗癌药物中的抗代谢药物通常模拟内源性代谢产物， 核苷酸和核苷类似物是最典型的例子。
  • 生物电子等排是另一种经典的药物化学原理；
埃博霉素B是从番茄纤维素分离得到的天然微管蛋白稳定剂，通过将酯氧原子改变为氮原子而开发出伊沙匹隆。电子等排提高了药物耐受力，伊沙匹隆2007年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌。
  • 天然产物中官能团的衍生也是提高药理功效的常用策略
雷帕霉素作为mTOR抑制剂的原型结构，其低溶解度和差的化学稳定性阻碍了癌症治疗。研究人员利用结构中的羟基开发出新的类似物，其中西罗莫司作为前药被批准用于癌症治疗。
天然分子中官能团的添加或改变可能会增强与大分子靶标的相互作用并增加效力。 嘌呤衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂的发现和开发证明了该策略。
4、另一种结构优化策略是通过添加、除去或改变环结构来修饰天然分子中的环系，使分子与其靶标更好地互补。例如Bcl-2小分子抑制剂链玉红菌素和其衍生物的开发，进一步修改环系开发出治疗慢性淋巴细胞白血病的临床药物奥巴克拉。
5、改变天然产物骨架的饱和状态是天然先导化合物优化的另一种策略；
总体分子构象可以通过骨架的饱和或不饱和来改变。天然聚酮化合物埃博霉素D是埃博霉素B的脱氧类似物。增加一个不饱和键其成为一种在研的抗癌化合物，效力和药代动力学性质都显著提高。
对于具有新颖结构和独特作用机制的许多天然产物，原型分子将进行广泛的结构修饰，故可以基于所得数据建立SAR模型，进一步指导天然结构优化。例如，紫杉醇的发现开启了抗癌药物研究的新时代。对其独特作用机制的认识刺激了原型分子广泛的结构修饰和SAR研究。
优化天然先导化合物的另一个策略是基于天然先导化合物的药效团来设计和合成天然产物类似物。这种方法中，首先确定了天然先导化合物的关键药效团特征，紧接着设计具有与天然先导化合物不同骨架的新型结构，同时保留药效团特征。与前两种策略相比，这种方法具有增强结构新颖性和化学可及性的优势。如图基于药效团的分子设计获得的NCEs数量与天然产物衍生物的数量相当。