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标题:浅析多肽类抗生素的生物活性和作用机制

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浅析多肽类抗生素的生物活性和作用机制

目前,多肽药物由于具有生物活性高、药用剂量少、副作用低和易于进入应用等特点,已经广泛应用于临床。化学多肽合成是一种经典的多肽药物合成方法,多肽药物的合成不仅具有很重要的理论意义,而且具有重要的应用价值,多肽药物的研究成为了医学,应用生命科学及分子生物学研究的重点对象。化学合成多肽类抗生素不易产生耐药菌株,无毒无残留,在畜禽疾病治疗与预防中具有广阔的应用前景。

对于多肽抗生素来说,并不是所有天然抗菌肽的序列都是必须的,因而可选取抗菌肽的活性片段进行化学多肽合成,从而得到活性更高的新型多肽抗生素。通过增加、删除或者替换某些氨基酸而合成新型的多肽,研究其抑菌活性及其他特点,有可能发现更好的多肽抗生素。在CRO公司排名中靠前的美迪西,其多肽合成研究团队紧密地围绕多肽药物研究的主题,致力于解决限制多肽药物发展和应用的核心问题,目前已建立了从上游非天然氨基酸结构单元的合成、多肽药物修饰和大规模合成,到下游多肽药物信号转导通路和作用机制研究的完善体系。通过化学、生物学、医学、药学等多学科合作与交叉,在基础和应用研究中取得了突出成绩。

为了克服天然多肽抗生素的不足之处,化学多肽合成主要是从提高抗菌活性,增强稳定性,去除冗余序列,降低分子量和降低溶血性等方面进行设计合成多肽类抗生素。C端酰胺化作用,氨基酸的替换、插入、删除以及随机组合肽库都可以合成新的多肽抗生素。适当地改造一级序列可以增加抗菌肽的电荷和两亲性,从而增加其抗菌活性。

1、多肽类抗生素的生物活性

多肽类抗生素中,不一样的抗生素所具有的抗菌效果不一样,可分别对立革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、真菌、病毒、螺旋体、原虫的感染,对败血症、呼吸道感染、泌尿道感染、牛乳腺炎等疾病有较好的医治效果。小剂量时抑菌,大剂量时杀菌。多肽类抗生素的效果机理也各不相同,多粘菌素类可改变细菌胞浆膜的功用,而杆菌肽则效果于细胞壁和细胞质。多肽类抗生素的最大长处是细菌不易发生耐药性,但缺陷为毒性较大,除对细菌细胞膜危害外,对动物细胞膜也起效果,首要对肾、神经系统有必定毒性。

(1)抗细菌活性

对多肽抗生素抗细菌活性的检测所用的细菌菌种多种多样,但大部分选用了革兰阳性菌的代表菌种金黄葡萄球菌和革兰阴性菌的代表菌种大肠埃希菌。除此之外,绿脓杆菌、肺炎球菌、粪肠球菌等其他菌株也用于进行抗菌活性检测。

(2)抗真菌活性

大部分多肽抗生素都具有抗真菌活性,常选用白色念球菌作为待测菌种。此外,新型隐球菌、曲霉菌中的烟曲霉、黄曲霉也常用于抗真菌活性检测。

(3)抗病毒活性

多肽抗生素起抗病毒作用的有效区域与抗菌作用的有效区域是一致的。对病毒的抵抗能力主要是根据病毒的外部结构特点决定的,如其脂质成分等。抗病毒的研究常选用单纯疱疹病毒I型。

(4)抗肿瘤活性

多肽抗生素对天然免疫反应和获得性免疫反应也具有显著的免疫调节功能,对机体肿瘤的发生和发展有一定的抑制作用。某些多肽抗生素可通过抑制肿瘤新生血管生成、调控蛋白降解、干扰肿瘤细胞DNA合成、调控细胞周期及诱导细胞凋亡等多种机制,发挥抗肿瘤作用。(5)抗高盐活性

在高盐浓度下,一些多肽抗生素的抗菌活性会受到影响,例如hBDlhBD2hBD4,这三种人类内源免疫中重要的抗菌肽的抗菌活性易被高盐环境影响,而hBD3在盐浓度较高的情况下仍然能够发挥有效的抗菌作用。

2、多肽类抗生素的作用机制

研究表明,抗生素化学多肽合成的抗菌机制与天然抗菌肽相类似,其中大部分也是通过细胞膜损伤机制来发挥杀菌作用的。胞膜杀菌机制主要是通过作用于细菌细胞膜,破坏其完整性并产生穿孔现象,造成细胞内容物外溢。

研究抗菌机制过程中,通过降低溶液极性模拟细胞膜的疏水环境时,大多数的多肽抗生素易形成α-螺旋,α-螺旋与抗菌活性紧密相关。多肽抗生素分子两亲性α-螺旋上的正电荷能够通过与细菌质膜上的负电荷(革兰阴性细菌表面LPS的阴离子磷脂和磷酸基团以及革兰阳性细菌表面的LTA)之间的静电引力而穿过细胞壁与细胞膜结合,分子中的疏水端柔性插入细胞质膜上,从而打乱细胞质膜上原有蛋白质和脂质的排列顺序,螺旋结构插入膜内,导致膜内分子位移聚集在一起,从而在膜上形成离子通道,引起膜通透性改变,导致细菌死亡;同时多肽抗生素中带正电荷的分子可替代双价阳离子结合在脂多糖的双价阳离子结合位点上,其亲和性比双价阳离子高l03104倍,由于多肽抗生素体积较大而造成细胞膜结构扭曲变形。

随着人们对抗菌肽研究的不断深入,将多肽抗生素与病原体表面特异受体结合的配体连接,有可能设计出一批能够特异作用于肿瘤、真菌或病毒的高效肽类抗生素、抗肿瘤药物、抗病毒药物,给医药卫生的发展和疾病治疗带来不可估量的影响。

多肽类抗生素属杀菌剂,其抗菌谱窄,但具独特的抗菌作用,且细菌一般不易产生耐药性,长期用于敏感菌所致的感染(包括严重感染、院内感染、耐药性感染、免疫缺陷者感染),其疗效确切,是抗感染法中的重要药物。然而,大多数品种的毒性较突出,尤以肾毒性为显著,故临床适应证严格,一般不作为首选药。在未来随着多肽抗生素构效关系研究的深入,将会有一批抗菌活性高、稳定性好、无毒副作用或毒副作用小的化学多肽合成的抗生素新产品出现。


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