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研究发现低剂量的阿帕替尼可增强PD-1抗癌药的治疗效果

阿帕替尼是一款抗血管生成的靶向药，我国有研究团队在小鼠肿瘤模型和一项Ib期肺癌临床试验中发现，低剂量阿帕替尼与PD-L1单抗联合治疗后显示出明显的抗癌活性。PD-1是一种重要的免疫抑制分子，其原理是间接激活人体的免疫系统，通过免疫细胞杀死肿瘤，而不是直接作用于肿瘤细胞，这让免疫疗法PD-1成为目前抗癌药物中覆盖癌症范围最广的一种。
1、阿帕替尼和PD-1抑制剂联合抗癌的机理
PD-1、PD-L1抗体，在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。近年通过联合使用各种免疫检验点抗体、靶点治疗、化学治疗及放射疗法等来研究各种可能的协同机制。如临床前研究证明，联合使用PD-1阻断、CTLA-4及Flt3可增强对B16黑色素瘤小鼠肿瘤模型的抑制。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。目前，已经建立多个有效动物肿瘤模型，并经过多方验证和长期实践考验。
然而PD-1联合疗法在很多组合在肿瘤模型上面明明有效，到了临床研究就不靠谱了。而且单独应用PD-1抑制剂也有缺点，PD-1/PD-L1抗体单药治疗也具有耐药性。临床数据显示PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤的有效率在20%左右，且这些受益的患者中仍有15%-35%的患者在用药一段时间后出现了疾病的复发，也就是出现了耐药性。多项研究指出，肿瘤微环境（TEM）异常、PD-L1表达水平低、缺乏淋巴细胞浸润等因素是制约PD-1/PD-L1单抗治疗疗效的主要原因，其中TEM异常导致的免疫抑制是PD-1/PD-L1单抗难尽其效的重要缘由。
因此，最大限度地减少TME异常所致的免疫抑制或许是提高PD-1/PD-L1单抗治疗疗效的最佳手段。怎样改善TME，减少免疫抑制呢？研究人员想到了血管生成抑制剂。阿帕替尼是一款抗血管生成的靶向药——高度选择性抑制血管内皮生长因子受体2的活性，阻碍其与对应的受体结合的靶向药，还能抑制VEGFR-2介导的下游信息转导，抑制肿瘤组织血管生成，剥夺肿瘤的氧气和营养供给，实现“饿死”肿瘤的目的。
2、阿帕替尼和PD-1抑制剂联合对小鼠肿瘤模型的影响
来自上海市肺科医院的周彩存团队以阿帕替尼作为改善免疫治疗的方法，在小鼠肿瘤模型中研究了不同剂量的阿帕替尼作用下TEM的动态变化，发现低剂量的阿帕替尼（60mg/kg）注射后肿瘤体积逐渐减少，组织缺氧显著缓解，CD8+T细胞浸润明显增加，实现免疫抑制性的TEM的重塑。
而在高剂量和中等剂量下，虽然阿帕替尼对肿瘤生长的抑制更明显，但CD8+T细胞浸润却明显降低，还加重了组织缺氧，使得TEM不利于PD-1/PD-L1单抗治疗。也就是说，只有低剂量的阿帕替尼才有利于PD-1/PD-L1单抗发挥最佳疗效。
3、阿帕替尼联合PD-1/PD-L1单抗对肺癌患者的治疗效果
周彩存团队的研究者还进行了一项Ib期肺癌临床试验。临床I期主要是用于安全性评价，确定药物安全性剂量范围和常见的毒副作用，以及药物毒性研究曲线(观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况)。临床I期试验以单剂量研究作为起始点，单剂量研究之后，再分别依次开展单剂量递增研究(也称Ia期)与多剂量递增研究(也称Ib期)。
研究者在预处理晚期NSCLC患者中研究SHR-1210（200mg/q2w；一种国产抗PD-1单克隆抗体）联合低剂量阿帕替尼（250mg/d）的疗效与毒性。低剂量阿帕替尼与PD-L1单抗联合治疗后显示出明显的抗癌活性，患者的总体缓解率达55.6%，疾病控制率达到了88.9%！这就证实了低剂量阿帕替尼是扩大PD-1/PD-L1单抗疗效的极佳选择。
除了在肺癌治疗试验中，阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗肝癌效果也较显著。阿帕替尼单药用于肝癌治疗的二期临床研究证实，阿帕替尼的疾病控制率达48.6%，能够给晚期肝癌患者带来潜在的生存获益。