肿瘤血管的发生与肿瘤的生长关系密切，研究认为肿瘤血管内皮细胞高表达DLL4，DLL4可能在血管的生长过程中调节着血管内皮细胞的分化增殖，从而达到控制血管生长的作用。有研究者制备了DLL4疫苗并在小鼠肾癌模型上验证了该疫苗的作用机制。
研究表明肾细胞癌是富血供肿瘤，其发生和进展与肿瘤血管生产密切相关。血管内皮特异性因子DLL4受VEGF的调节，肿瘤细胞分泌大量VEGF后促进DLL4表达，DLL4被证实与血管生产密切相关并且与血管内皮生长因子VEGF信号通路既相关又独立。在小鼠肿瘤模型的研究中发现，阻断DLL4会导致明显的肿瘤血管增加，血管出芽和分枝增加，但是这种增加的血管却呈现出很差的灌注能力反而导致组织缺氧。有研究者表明抑制DLL4导致过度的无效血管生成，这种无效的血管生成反而抑制了肿瘤的生成。
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1、DLL4在组织中的表达
DLL4在组织中的表达有血管内皮性表达和非血管内皮性表达2种方式。其中血管内皮性表达具有特异性，位于发育中的胚胎、成年组织血管新生过程中的动脉、小动脉及毛细血管的内皮细胞上，并且主要在新生血管的顶端细胞（tip cell）中表达，而在处于静止状态的血管、静脉内皮细胞和血管平滑肌细胞上不表达DLL4。DLL4的非血管内皮性表达部位有神经管和后脑的部分神经元、视隐窝、主动脉体、胸腺上皮、子宫内膜的网状上皮细胞、腺上皮细胞等。在部分实体性肿瘤组织的血管内皮细胞和肿瘤细胞中均可见DLL4高表达。
2、在小鼠肾癌模型上初步研究DLL4疫苗的作用
研究者制备了表达DLL4的质粒，并观察在DLL4免疫后的裸鼠上种植肿瘤后的生长情况、生长大小及局部变化等，为肾癌生物免疫疗法及临床辅助肾癌治疗提供一定的实验依据[1]。结果发现：DLL4cDNA表达框序列为2058bp，转入pVAX1质粒载体后经酶切和测序验证构建成功；对照组部分裸鼠在种植肿瘤细胞系后3周生出肿瘤，肿瘤较实验组大，约(1.26±0.91)cm，由此得出可以使用裸鼠建立肾癌动物模型；实验组DLL4肿瘤疫苗免疫的小鼠肿瘤生长较小，大小为(1.07±0.70)cm，肿瘤外观略发红。
因此该研究发现可以通过PVAXl连接DLL4制备成含有DLL4的质粒作为肿瘤疫苗。使用裸鼠可以成功建立动物肾细胞癌模型。
此外还有研究者通过定量PCR技术比较人透明细胞型肾癌组织、非透明细胞型肾癌组织及正常肾脏组织内DLL4表达情况，结果显示，透明细胞型肾癌组织DLL4表达水平是正常肾脏组织的9倍，是非透明细胞型肾癌组织内的20倍。同时用CD34标记组织内微血管，结果表明肾脏肿瘤组织内的DLL4/CD34比值也明显高于正常肾脏组织。
也有学者认为DLL4在VEGF的下游充当VEGF的副调节因子的作用。组织缺血时，血管内皮细胞在VEGF的作用下大量繁殖，使得血管出芽、分枝。但是当内皮细胞的增殖过量的时候，DLL4被激活，对VEGF起到负反馈的作用，使得内皮细胞的增殖减慢或停止，也就是说DLL4能抑制内皮细胞增殖。关于DLL4的研究主要集中在其对血管生产的作用方面，阻断DLL4后新生血管功能失常从而抑制了肿瘤生长。既然肿瘤组织中的DLL4异常表达与血管生产密切相关，推测抑制其表达则可以影响肿瘤的生长。
DLL4与血管生产的作用研究，及DLL4疫苗在小鼠肾癌模型上的研究为肾癌的抗血管生长治疗提供了思路。在今后进一步研究抗DLL4治疗与其他化疗药物、放疗联合使用的方法和实践，为获得最佳抗肿瘤治疗效果提供了方向。
