乳腺癌是一种发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，内分泌治疗是抑制体内雌性激素与癌细胞结合的治疗方法，是激素受体阳性乳腺癌患者的首选疗法。然而乳腺癌内分泌治疗方法却存在内分泌耐药的难题，有研究者将两种抗癌药联合使用在乳腺癌小鼠模型上，发现可以阻止肿瘤细胞产生内分泌抵抗。在中国GLP机构排名中靠前的公司可以提供多种有效的动物模型来进行药效学评价。
乳腺癌的内分泌治疗是通过药物或内分泌腺体的切除调整乳腺癌患者体内的雌激素水平，抑制癌细胞的分裂，使肿瘤的发展减慢，其作用速度较化学治疗慢。内分泌治疗的抵抗是激素受体阳性乳腺癌患者治疗中的一个障碍，这是由于肿瘤中和肿瘤环境中多重异质性改变造成的，包括雌激素受体-α的丢失和信号转导通路的上调。
最近伊利诺伊大学Zeynep Madak-Erdogan教授及其研究团队，在乳腺癌小鼠肿瘤模型上同时用两种抗癌药物4-OHT、selinexor治疗乳腺肿瘤，发现可以通过两条不同的基因通路阻止肿瘤细胞产生内分泌抵抗。乳腺癌动物模型能够模拟出人体乳腺癌的病程发生发展，在研究乳腺癌发病机制和临床治疗中十分重要。在中国GLP机构排名中靠前的美迪西，可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。
4-羟基三苯氧胺是化疗药物它莫西芬的代谢产物，抑制许多潜在雌激素的活性，也能激活如膜间脂质过氧化反应的抑制剂。selinexor是一种口服的选择性核输出抑制剂，与核输出蛋白(nuclear export protein)XPO1结合并且抑制它的功能，这会导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累。肿瘤抑制蛋白的积累会重新启动或增强它们的肿瘤抑制功能，在引发肿瘤细胞的特异性凋亡的同时，对正常细胞不会产生严重影响。
雌激素受体α（ERα）介导了乳腺癌细胞重要的增殖信号，以ERα为靶点的内分泌治疗被广泛应用于ERα阳性乳腺癌的临床治疗。核转运基因XPO1往往在肿瘤细胞中过量表达，导致多种抑癌基因蛋白及生长调节蛋白亚细胞定位及功能的紊乱，从而促进了肿瘤的发生发展。XPO1不仅可作为肿瘤患者预后判断的指标，还是抗肿瘤治疗的潜在靶标。先前有研究人员认为激素受体Erα和核转运基因XPO1两种共同作用可引起内分泌抵抗。2016年发表于Molecular Endocrinology的一项报道称，Madak-Erdogan的研究小组发现，表达较高水平的XPO1和其他核转运基因的女性患者更可能产生内分泌抗性。
在目前的研究中，该团队使用4-OHT或selinexor以及两种药物联合使用来治疗内分泌抗性肿瘤细胞，进而明确这些治疗方案中的每一种药物是如何影响肿瘤的存活和功能的。他们发现，这种药物组合在降低肿瘤细胞活力方面比单独使用药物更有效。当他们在乳腺癌小鼠肿瘤模型中测试这三种治疗方法时，他们发现4-OHT和selinexor的组合比单独使用一种药物能够更快和更完全地消灭肿瘤细胞。
在分析人类内分泌抗性乳腺肿瘤的遗传活动时，他们发现该药物组合增加了100多个基因的表达，并降低了其他132种不受这两种药物影响基因的表达。该药物组合似乎通过降低与内分泌抗性和转移相关基因的活性来维持肿瘤的清除工作，这其中包括调节控制细胞存活、增殖和迁移的Akt调节的信号通路基因的表达。
研究者阐明了联合靶向ERα和核转运蛋白XPO1可防止肿瘤细胞产生内分泌抗性的有效机制。在内分泌抗性肿瘤中，XPO1通过调节Akt的活性帮助细胞发生突变，其通过重新调节乳腺癌细胞的代谢，为它们提供新的生存或转移条件。通过降低某些基因的表达，4-OHT和selinexor组合可以阻止肿瘤细胞激活这些信号通路，当针对肿瘤单独使用这两种药物的其中一种药物时，这种信号通路仍可被激活。
因此，这项研究证实联合阻断激素受体Erα和核转运基因XPO1，可通过抑制Akt调节的基因表达，进而避免肿瘤细胞出现内分泌抗性，这为激素敏感型乳腺癌的治疗提供了关键的信息。这两种抗癌药物联合在乳腺癌小鼠肿瘤模型上联合使用，可以阻止肿瘤细胞产生内分泌抵抗的研究，为攻克内分泌治疗耐药难题提供了新思路，也为乳腺癌治疗药物的研发提供了研究方向，因此意义重大。
