新药研发是一项耗时长且耗资巨大的工程，据资料显示由安全性问题与药代动力学性质不良引起新化学实体成药失败的比例高达60%，且这一比例还在逐年升高。代谢稳定性是影响药代动力学性质的主要因素之一，它一般用来描述化合物代谢的速度和程度，也是决定药物小分子生物利用度的一个重要因素。骨架修饰是改变代谢途径、提高代谢稳定性的重要化学结构改造策略之一，通过骨架修饰进行先导化合物优化，能够显著提高先导化合物的代谢稳定性。
药物分子由药效团和结构骨架构成的，由苗头化合物演化为先导化合物，继而通过先导化合物优化成为候选化合物的过程，也是保持药效团、变换分子结构、修饰基因和边链的过程。骨架修饰包括骨架迁越、成环修饰以及改变环的大小，通过骨架修饰可以改变化合物的母核，调节化合物的理化性质，进而提高代谢稳定性。采用代谢稳定的环系结构替代不稳定的结构片段，进而改变整个化合物的代谢途径，提高代谢稳定性。在中国GLP机构排名中靠前的美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的药物研发服务，包括从活性化合物发现、靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的选择。
1、骨架迁越
骨架迁越最早是以计算技术引入到新药研发的，其目的是在已知的数据库中，寻找与苗头化合物完全不同的拓扑骨架，但仍保持原有的生物活性。也就是从已知的活性分子结构出发，通过计算化学方法发现新的拓扑结构和活性分子。由苗头化合物到先导化合物的演化过程，以及先导化合物优化到候选药物，大都涉及了骨架的变换，骨架迁越改变已有活性分子的母体结构，目的有以下几种：
（1）将亲脂性的骨架用极性骨架替换，可增加药物的溶解度；
（2）调整骨架亲水-亲脂的相对程度，可改变药物的分配性；
（3）将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定性的毒性低的骨架替换，可以提高药物的稳定性；
（4）改善药代动力学性质，药物的毒性或不良反应主要是由于骨架结构所致；
（5）降低分子的柔性，一些活性分子的柔性键过多，如肽类药物，构象的多样性导致与受体的亲和力降低，用刚性骨架替换，可改善结合力，并且也改善药代动力学行为；
（6）提高对受体的亲和力：有的骨架不只是对药效团起支撑作用，而且也参与同受体的结合，改变骨架可以提高对受体的亲和力；
（7）中心骨架的改变，产生了新的结构，能够获得专利保护。
水杨酸与喹唑啉环之间在新药设计中是常见的骨架迁越。薰草菌素A(19，lavendustinA)是微生物代谢产物，对表皮生长因子受体激酶具有抑制活性，分子中含有水杨酸和对苯二酚片断，由于极性过强不能穿越细胞膜，因而对A431细胞无抑制活性。即使去除一个苯酚片断(20)仍无抑制细胞作用，进而将对苯二酚基甲醚化和羧基酯化(21，IC50=47nmol・L-1)， 并进行了临床研究。依据水杨酸与喹唑啉环互为电子等排体，得到化合物22(IC50=7nmol・L-1)， 再将喹唑啉环上的甲氧基变换成乙基(23)，活性提高到IC50=4nmol・L-1，降低了分子的极性。
2、成环修饰
红霉素是第一个用于临床的大环内酯内抗生素，主要用于治疗由多种革兰阳性菌引起的呼吸道感染等疾病，但是由于其存在酸不稳定性及胃肠道副作用等问题。为了解决这些问题，出现了以罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素为代表的一系列第二代半合成红霉素衍生物，并在临床上得到了广泛应用。但是细胞对该类药物的耐药性呈逐渐上升趋势，特别是一些重要的呼吸道致病菌如肺炎链球菌的多重耐药株不断涌现，严重影响到该类药物的临床疗效。近年来，人们在对14元大环内酯母环进行化学修饰与改造过程中，广泛采用了药物设计方法中的环状体系的引入与变换策略，即结合大环内酯自身的结构特点，在大环骨架的特定部位有目的地构建一些独特的环状结构，从而实现改善药代动力学性质并增强分子生物活性的目的。
3、改变环的大小
5-HT2C激动剂28具有较强的激动活性 (EC50 = 14 nmol•L−1)， 但是该化合物在人肝微粒体中的清除速率较高 (36μL•min−1•mg−1)。通过改变中间连接片段吡咯环对该类化合物进行结构修饰，将吡咯环分别替换为六元的哌啶环 (29) 和四元的氮杂环丁烷 (30)，在保持了5-HT2C激动活性的同时，有效地提高了该类化合物的人肝微粒体稳定性，清除速率分别下降为17和9μL•min−1•mg−1。
药物是由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团所组成，新药的研发也就是在发现活性分子的基础上变化骨架的结构。通过骨架修饰来进行先导化合物优化，期望能够达到有效地提高化合物的代谢稳定性、延长药物在体内的作用时间、并增加体内的暴露量和降低化合物的清除率、提高生物利用度，进而优化其药代动力学特性的目的。
