肿瘤微环境成员CAFs可促进子宫内膜癌细胞的迁移和生长

成纤维细胞对于维持组织结构完整性有着十分重要的作用,当机体出现创伤和组织缺损时,必须通过成纤维细胞组织修复。但是在肿瘤的微环境中,成纤维细胞被内活化为CAFs,反而对肿瘤的发生、发展起到促进作用。子宫内膜癌是一种恶性肿瘤,通过体外细胞实验和裸鼠成瘤实验发现CAFs能促进子宫内膜癌细胞的迁移和生长。

子宫内膜癌主要与雌激素的长期刺激有关,用于复制子宫内膜癌的动物主要是免疫缺陷小鼠,少数采用裸大鼠。一方面可以将人子宫内膜癌细胞注射于裸鼠皮下或者子宫腔,分别建立皮下瘤和原位瘤,可用绿色荧光蛋白标记细胞,活体观察肿瘤细胞的淋巴结转移情况。还可以将人原发子宫内膜癌手术切除标本移植到裸鼠皮下建立动物模型。一些研究机构提供的皮下瘤实验服务,可以建立符合人体子宫内膜癌的生物学特点的人子宫内膜癌细胞株小鼠皮下移植瘤模型,模拟人体子宫内膜癌的生长环境,并可以作为探索人子宫内膜癌的药物治疗、生物治疗效果的合适的动物模型。美迪西的药理学服务可以为客户提供裸鼠成瘤实验、裸鼠皮下成瘤实验服务等来进行医药方面的研究。

1、肿瘤微环境的组成成分——CAFs

CAFs作为重要的肿瘤微环境的组成成分,不仅失去成纤维细胞对机体的保护作用,而且起到了相关的作用,一方面可以为肿瘤细胞的转移扫清了障碍,另一面促进肿瘤细胞增生、分化,增强了肿瘤的转移能力。被激活的癌相关成纤维不仅能够促进肿瘤细胞的生长,而且通过细胞间的相互作用和分泌诸如细胞因子、趋化因子、各种炎性调节因子等转移前因子来增加肿瘤细胞的侵略性。研究发现CAFs条件培养基可以促进子宫内膜癌细胞的生长,而良性子宫内膜的成纤维细胞条件培养基没有这个效应。

2、CAFs对子宫内膜癌细胞的作用研究

有研究者在体内外实验探讨子宫内膜癌CAFs对子宫内膜癌细胞生物学行为的影响,检测子宫内膜癌CAFs分泌SDF-1的情况,探讨SDF-1能否促进子宫内膜癌细胞生长、迁移和侵袭。方法是体外实验采用MTT法和Transwell小室法检测子宫内膜癌CAFs/正常子宫内膜NFs对子宫内膜癌ECC-1HEC-1B细胞增殖、迁移和侵袭的影响,体内实验按照子宫内膜癌CAFs/正常子宫内膜NFs与子宫内膜癌细胞为1:3的混合比例(细胞总数为8×106)接种裸鼠皮下移植瘤,观察成瘤时间、成瘤率、淋巴结转移率、肿瘤质量和肿瘤生长体积。

结果在体外实验中发现CAFs可以促进子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。裸鼠成瘤实验研究发现,子宫内膜癌CAFs细胞能够促进裸鼠体内移植瘤的生长。裸鼠成瘤实验是在体内研究肿瘤生物效应和抗肿瘤实验治疗的重要工具,具有稳定和简便易行的特点。结果还发现子宫内膜癌CAFs分泌SDF-1α增多,SDF-1α可通过SDF-1/CXCR4生物轴促进子内膜癌细胞的增殖、迁移、侵袭及MMP-2MMP-9的表达。肿瘤相关成纤维细胞可分泌趋化因子SDF-1,可募集骨髓来源的细胞、巨噬细胞、树突状细胞等到肿瘤组织内,不仅可以直接促进肿瘤的生长,还可以增加其他细胞因子和蛋白酶类的释放,使得原发肿瘤不断发生增殖和转移,子宫内膜癌CAFs细胞较正常子宫内膜NFs分泌的SDF-1α明显增多。

肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、基质细胞、细胞因子、细胞外基质等共同构成的肿瘤发生、发展和转移的局部病理环境。癌相关成纤维细胞CAFs在调节肿瘤微环境的动态平衡中扮演着主动角色,甚至决定了肿瘤上皮细胞的命运。CAFs可以以细胞外基质沉淀的方式为肿瘤提供结构上的支持,也可以通过与内皮细胞相互作用促进肿瘤血管生成。CAFs对子宫内膜癌细胞的迁移和生长的作用研究,为子宫内膜癌的治疗方法研究提供了方向。