研究发现 抑制PHLPP2基因或许能降低致癌蛋白MYC的水平

PHLPP2基因是抑癌基因家族中的一位成员,其在细胞的增殖、活化过程中有着重要的作用,随着对PHLPP2基因作用机制的阐明,可以将它作为一个靶点,通过对它的阻断或者活化,来达到治疗疾病的目的。有研究者发现在前列腺癌小鼠肿瘤模型中剔除PHLPP2基因,可以降低原癌基因MYC的表达,进而抑制前列腺癌细胞的转移。因此以PHLPP2基因为靶点的基因治疗为前列腺癌疾病的治疗提供了一个研究方向。

1、MYC蛋白表达与前列腺癌的关系

在前列腺癌的发病过程中,细胞的遗传学损伤起着重要作用。环境因素如放射、化学物质、物理损伤所致DNA突变或其他类型异常,如Ha-rasC-erbB-2myc等原癌基因的激活和抑癌基因如P53的丢失或突变,可在敏感细胞中产生致癌作用。其中致癌基因MYC是一种转录因子,参与多种生物学过程,包括细胞增殖、代谢和凋亡,是癌症中多个被改变的通路的中心节点。

先前有研究者基于小鼠肿瘤模型的一些研究证实,MYC抑制剂在对抗多种肿瘤(包括胰腺癌和胶质母细胞瘤)时表现出了抗癌活性,且副作用温和、可控。因此MYC抑制剂有望成为对抗癌症的新武器。小鼠肿瘤模型是研究癌症的发病机制、肿瘤与宿主关系、肿瘤侵袭及转移机制以及评价治疗效果的一个有力的工具。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

Myc基因包括C-mycN-mycL-myc,分别定位于8号染色体、2号染色体和1号染色体。Myc基因表达的MYC蛋白是一个非常多效的转录因子,染色体易位可导致MYC异常活化从而可促进癌症的发生。尽管不同肿瘤中myc基因易位的具体位置不同,但共同之处是改变了其正常表达的调控机制,使其异常活化。MYC被证明为一种癌基因,通过通路与某些基因相互作用,参与了前列腺癌的发生和发展,在前列腺上皮内瘤变(PIN)、原发性前列腺癌,以及转移性的前列腺癌均发现高频率MYC基因的拷贝数增加。最近来自威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现利用靶向作用PHLPP2蛋白的药物来治疗前列腺癌或许能够抑制癌细胞扩散到机体其它器官中,抑制PHLPP2或能降低MYC的水平。

1、Phlpp2基因与MYC表达的关系

研究者Lloyd C. Trotman教授表示,转移性前列腺癌患者的5年生存率仅为28%,而前列腺局限性疾病患者的5年生存率则几乎达到了99%。在转移性前列腺癌细胞中PHLPP2蛋白质的水平会升高,PHLPP2是一种磷酸酶,其能从其它蛋白质中移除磷酸基团,但目前研究者并不清楚该蛋白在前列腺癌发生过程中扮演的关键角色。在这项研究中,研究者发现,前列腺癌细胞需要PHLPP2才能得以生存和增殖,而且PHLPP2能够通过移除磷酸基团来稳定MYC,否则会诱发MYC破坏。

研究者从小鼠机体中剔除了Phlpp2基因,结果发现,剔除该基因后会抑制前列腺癌细胞转移到机体其它器官中。这就很重要了,因为研究人员目前还不能开发出直接抑制MYC的疗法,因为其并没有含有被药物靶向作用的任何特征。随后研究者转向对人类前列腺癌细胞进行研究,研究者利用抑制PHLPP2的药物来处理前列腺癌细胞,随后发现,MYC的水平降低了,而且细胞也开始停止增殖开始死亡了。

研究者Trotman表示,PHLPP2在健康细胞中似乎并没有发挥任何必要的功能,因此这种酶类或许是一种有吸引力的靶点,其能帮助研究者间接靶向作用转移性前列腺癌或其它癌症中的MYC

PHLPP2可能是肿瘤基因治疗和抗肿瘤药物开发的作用靶点,而设计出药理学相关的PHLPP2抑制剂或许有望帮助有效抑制MYC驱动的癌症进展。我们期待在未来这一疗法能够在临床付诸实施,来造福人类。