抗体疗法在治疗基孔肯雅病毒感染上的研究

最初流行于亚洲的热带和亚热带地区的基孔肯雅热是一种由基孔肯雅病毒(CHIKV)感染引起的蚊媒传染病,主要特点有发热、头痛、肌肉痛、皮疹以及关节疼痛等。研发抗体药物是治疗基孔肯雅热疾病的一种方法,在临床前的动物身上进行药物活性测试发现取得了一些效果。然而目前还未有治疗基孔肯雅病毒感染的治疗方案,包括预防感染的疫苗也没有,患者只能靠自身的免疫力来攻克这种疾病。

流行病学调查表明,基孔肯雅病毒感染可产生终身免疫保护,且很少有病毒抗原变异导致免疫逃逸情况的发生。曾有研究人员首先从基孔肯雅热患者身上提取免疫细胞b细胞,通过生物技术手段使之分裂和复制,然后再借助法国一家医药公司的技术,筛选找到有用的抗体。抗体是人类对付疾病的重要手段,各种各样的抗体相继被用于预防或治疗疾病。如法国巴斯德研究所从基孔肯雅病毒感染恢复期患者中分离得到多价抗体,该抗体表现出很强的体外中和活性,药物活性测试发现对动物模型具有保护作用。

新加坡科技研究局从感染基孔肯雅病毒的患者中分离出两种针对病毒包膜糖蛋白的人单克隆抗体5F108B10,对不同的基孔肯雅病毒株具有中和作用,在实验小鼠可以发挥100%保护作用。此外美国加利福尼亚大学研发的一种单克隆抗体MAb C9同样分离于感染基孔肯雅病毒的患者,其针对基孔肯雅病毒E2糖蛋白。在感染前1d给药可预防小鼠病毒血症和关节痛的发生。还有研究者研发出了鼠单克隆抗体、干扰素,在动物实验中可以观察到一些效果。美迪西生物医药是一家从事临床前研究外包服务(CRO)的公司,专门为客户提供可定制的临床前试验服务方案,在药物代谢、药代动力学、药效研究,以及毒理学方面有专业的知识。

随着单克隆抗体和基因免疫的发展,抗体的临床应用得到了巨大大发展,但是它离实际的临床应用尚有距离。需要在兼顾亲和力和免疫活性的同时,降低抗体的异源性,从而建立更好的抗体疗法。最近发表在了《科学》子刊Science Immunology上的一项研究称:一群科学家设计了一种全新的疗法,有望将编码有效抗体的mRNA引入到动物体内,“就地”合成抗体,治疗疾病。这种疗法在临床前动物实验中发现对基孔肯雅病毒感染的动物具有保护作用。

研究者找到了一系列对抗CHIKV感染的强力中和单克隆抗体。其中,一种叫做CHKV-24的单克隆抗体的体外抗感染能力最强。随后,研究人员们证实这种来自人类的抗体,同样能对小鼠产生保护作用。在注射入提纯抗体的24小时后,研究人员们又给它们注入了致死量的病毒。结果显示,接受了高剂量(10 mg/kg)和中等剂量(2 mg/kgCHKV-24抗体的小鼠,存活率为100%!而接受了最低剂量(0.4 mg/kg)抗体的小鼠,存活率也有50%。这些结果表明,人类患者中分离出的这种抗体,的确能起到保护小鼠的作用。

为了了解编码CHKV-24抗体的mRNA是否也能同样起到保护作用,研究人员们获得了mRNA的序列,并使用脂质纳米颗粒对这些mRNA进行包裹。在注射到小鼠体内后,这些mRNA能成功运作,表达人类的CHKV-24抗体。随后,研究人员们使用具有免疫缺陷的小鼠进行测试。在通常情况下,这些小鼠对CHIKV感染极为敏感,难以存活。而当注射入编码CHKV-24抗体的mRNA后,这些小鼠果真对致死量的病毒产生了抵抗力,且抵抗力随着mRNA的增加而变强——在最高剂量组,被病毒感染的21天后,小鼠存活率依旧保持100%!而在对照组,仅过了4天,小鼠就全部死亡!

这一积极结果也给了研究人员们极大的振奋,并激励他们将这一技术推进到人体临床试验。在非人灵长类动物模型中,这种mRNA疗法的安全性已经得到了确认。而在本研究发布之前,今年1月,1期人类临床试验也已正式启动,评估这种mRNA疗法的安全性与耐受性。

该研究的通讯作者James Crowe教授表示,利用人体自身的机制产生抗体,利用mRNA来产生针对CHIKV的抗体,有望成为对抗这一疾病的有力方法。他们很高兴看到早期的工作能为临床前研究做出贡献,也期待能从1期临床试验中看到结果。

科学技术永远在不断的进步,利用mRNA来产生针对CHIKV的抗体有望成为抗体疗法治疗研究的新的热点。我们期待这一疗法能够研制成功,来治疗基孔肯雅病毒感染疾病。