片剂药物的处方前研究之溶解度测定

片剂指的是药物与适宜辅料均匀混合后压制而成的圆片状的或异形片状的固体制剂。一般来说,药物处于固体状态时较为稳定,但是会因为受到一些因素的影响而导致水解和氧化等反应。通过处方前研究可以获得一组原料药信息并以此作为一套参数,依据这些参数进行详细的处方设计。溶解度指在一定温度下,在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量,药物只有处于溶解状态才能被吸收。药物制剂的溶解度测定不仅可以判断药物制备成溶液型制剂的可能性,还可以判断药物制备成固体制剂时是否会出现体内外溶出困难而影响药物吸收。

1、药物制剂溶解度测定方法

药物制剂无论通过何种途径给药,都必须具有一定的水溶性才能被机体吸收并产生治疗作用,因此药物的溶解性是药物剂型与制剂设计时需要考虑的首要因素之一。溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射剂或溶液剂。水中溶解度<10mg/mL的药物溶解度较差,往往表现为不完全或不稳定的吸收。如果药物的溶解度低于期望值,则需要考虑采用适宜的方法增加其溶解度,制剂中增加溶解度的方法有微粉化、制成固体分散体或加入表面活性剂等。对于极少量的活性药物成分或具有成药性的候选化合物,美迪西可提供专业的处方前服务和挖掘有价值的信息,引领化合物进入后期开发。美迪西的处方前研究团队具有从事各类化合物研发的丰富经验,帮助客户成功推进化合物的早期筛选。

溶解度可以通过查文献、与合成研究组沟通或者通过检测来获得。在处方前研究中,可以测定药物在多种溶剂如水、0.9%NaCl溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、稀盐酸溶液、稀碱溶液、乙醇和甲醇等某些特定溶剂中的溶解度,这种测定方法测得的溶解度为表观溶解度或平衡溶解度。药物溶解度的测定常采用摇瓶法,一般是将过量药物置于欲测定的溶剂内,在一定温度下振摇,测定达到平衡后的药物浓度即为其溶解度。一般需要振摇60~70小时才能达到平衡。

2、双丹提取物的表观溶解度测定研究

有研究者对双丹提取物的主要理化性质进行了初步研究[1]。方法是测定了双丹提取物在水、0.1 mol/L盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的表观溶解度,以丹酚酸B和芍药苷为指标成分,考察双丹提取物在光、湿、热中的稳定性,并测定双丹提取物的临界相对湿度。结果表明,双丹提取物在三种溶液中易溶;双丹提取物在强光、高湿度、高温度环境中不稳定,双丹提取物吸湿性强。研究结果提示双丹提取物在保存中应当尽量避免强光照射以及受潮、受热。

3、盐酸帕罗西汀的平衡溶解度测定研究

有研究者对盐酸帕罗西汀进行处方前研究,为设计优良的处方奠定了基础[2]。方法是采用高效液相色谱法测定盐酸帕罗西汀的含量和有关物质,并进行方法学研究;摇床法测定平衡溶解度,进行影响因素试验等处方前研究。处方前研究证实盐酸帕罗西汀溶液在光照条件下不稳定,而粉末在高温(60)、高湿(92.5%)、强光(4 500 Lx)条件下稳定。盐酸帕罗西汀在水中微溶,在相应的溶出介质中满足漏槽条件。该试验建立的分析方法准确可靠,处方前研究表明盐酸帕罗西汀原料药较稳定。

药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的生物利用度,是制备药物制剂首先应掌握的信息。根据处方前研究中的溶解度测定的结果,能够为药物制剂的处方设计提供参考意见,并确定工艺过程,因此溶解度测试是药物制剂研发的至关重要的部分。

[1] 双丹分散片的制剂处方前研究[J].

[2] 盐酸帕罗西汀缓释片的处方前研究[J].