盘点几大已经上市的表观遗传学药物

表观遗传是一种广泛发生于肿瘤中的现象,其在恶性肿瘤异质性的形成和维持中发挥着重要作用,研究表观遗传学对于肿瘤的个性化治疗具有重要意义。表观遗传靶点是未来十年里较有前景性的一类药物靶点,建立高通量药物筛选模型来筛选鉴定能抑制表观遗传相关酶的小分子药物对于药物研发至关重要。根据网络上的资料,目前已经上市的表观遗传药物主要有以下几种:

表观遗传现象主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、 染色体重塑和非编码RNA调控等,表观遗传靶点和肿瘤学研究相关,并且在代谢、神经、炎症和心血管性疾病的治疗中具有一定潜力影响。多年来,表观遗传酶类一直是药物发现和开发的重要靶点,建立以该酶类为靶点的药物筛选模型有有助于医药研发。而且近来表观分析的技术和方法飞速发展,加上各大制药公司增大投资额,正在加速这类治疗药物在临床上的使用。美迪西可以为客户提供从分子、细胞、离体标本和整体动物水平的药物筛选服务,在抗肿瘤、免疫性疾病、抗炎、心血管疾病、镇痛和糖尿病等研究领域建立了相对成熟的药物筛选模型,既包括微量、快速、高自动化的新型高通量初筛模型,又包括深入筛选的各级复筛模型,形成了高效、多层次的新药筛选平台。

研究发现许多特定基因的甲基化水平改变对于抗肿瘤药物疗效产生影响,药物需要经过药代动力学过程到达作用靶位发挥治疗作用。一方面DNA甲基化可能调节ADME基因表达,另一方面药代动力学的ADME基因由于受到癌症疾病状态等影响也可能发生甲基化水平改变。目前各种有DNA去甲基化作用的化合物已被设计出来,特别是有作用于DNMT靶点的DNMT抑制剂,可重新激活高甲基化的肿瘤抑制基因,已有很多药物被开发出来。

一、DNMT抑制剂

(1Vidazaazacitidine

(2Dacogen(decitabine)

组蛋白的翻译后修饰有磷酸化、泛素化、甲基化和乙酰化。其中甲基化和乙酰化是最常见的组蛋白修饰方式。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)两个家族的酶调控。在药物靶点选择方面,应用DNMT抑制剂和组蛋白HDAC抑制剂的时间可追溯到1987年,而通过新的表观遗传机制包括BET抑制剂,赖氨酸特异性脱甲基酶1A (LSD1 /KDM1A)抑制剂,异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变抑制剂,组蛋白甲基转移酶(HMT)和蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)抑制剂等。

二、HDAC抑制剂

(1Chromadax(romidepsin)

(2Zolinza (vorinostat)

(3Beleodaq (belinostat)

(4)爱谱沙 (西达本胺)

三、IDH抑制剂

(1Idhifa (enasidenib)

(2Tibsovo (ivosidenib)

已经上市的表观遗传药物除了上述之外,还有一款即将上市的EZH2抑制剂—Epizyme(Tazemetostat)EZH2 是一个甲基化转移酶,由于其在人类肿瘤中存在广泛的突变和失调,成为表观遗传学领域倍受关注的抗肿瘤靶点。

Tazemetostat是一款first-in-classEZH2抑制剂,该药的未来上市不仅给上皮样肉瘤患者带来创新疗法,而且标志着表观遗传药物的又一次突破。20190530日,Epizyme公司已向FDA递交tazemetostat上市申请,申请加速批准用于转移性/局部晚期上皮样肉瘤,Epizyme将于2019年下半年启动一项全球多中心验证性临床以支持tazemetostat完全批准,同时2019Q4该药物将会递交滤泡性淋巴瘤适应症的上市申请。