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饿死瘤细胞 攻克黑色素瘤耐药性未来可期?

黑色素瘤是一种由黑色素瘤细胞恶变而来的肿瘤，恶性程度高，其发现得越早，治愈的可能性越大。目前已有多个治疗黑色素瘤的药物上市，虽然可以明显改善黑色素瘤的治疗现状，但是一些抗肿瘤药物治疗之后通常会产生耐药性。最近有研究者利用对黑色素瘤治疗药物Vemurafenib耐药的黑色素瘤细胞系，通过化合物筛选对接近9000种化合物进行了活性测试，筛选出了可以饿死黑色素瘤细胞的化合物。然而该研究还处于探索阶段，还需要进一步的证实。
BRAF基因是一种重要的原癌基因，在肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重要作用。研究表明，在多种肿瘤如黑色素瘤、结肠癌、甲状腺癌等恶性肿瘤都与BRAF的突变体有关，而最常见的BRAF突变发生在其活性区域的600位氨基酸残基，即谷氨酸取代缬氨酸（BRAFV600E），约有60%的转移性黑素瘤携有BRAFV600突变体。BRAF抑制剂Vemurafenib和Dabrafenib已经获批用于治疗携带BRAF突变的黑色素瘤，分别于2011年和2013年上市。
Vemurafenib是一种强效的BRAF抑制剂，临床前动物实验发现在有突变的BRAFV600E黑色素瘤的细胞和动物模型中Vemurafenib有抗肿瘤效应。Vemurafenib通过选择性阻断BRAFV600突变细胞的信号传导通路，诱使细胞凋亡，最终使肿瘤缩小，甚至消失。然而不幸的是，虽然Vemurafenib导致肿瘤首先收缩，大多数接受药物的患者经历皮肤癌的致死，耐药形式的返回。对植入黑素瘤小鼠肿瘤模型的实验显示出与药物相似的反应：首先，肿瘤收缩，但最终它们以致命的，更耐药的形式重新出现。在中国GLP机构排名中靠前的美迪西，可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。目前，已经建立多个有效动物肿瘤模型，并经过多方验证和长期实践考验。
Dabrafenib也属于BRAF抑制剂类癌症药物，临床前动物实验发现在荷有黑色素瘤A375PF11s和结肠直肠腺癌COLO205的模型鼠中进行的研究显示，该药品可以剂量依赖性致使肿瘤萎缩，单次经口使用100mg.kg-1量对受试鼠体内磷酸化胞外信号调节激酶（pERK）的抑制率为30%以上。
然而以上这两种药物引起了含有特定基因突变的转移性黑色素瘤患者的产生临床反应。但是药物的有效性受到高耐受性的限制，这不可避免地导致疾病在6到8个月后复发。目前4期转移性黑色素瘤5年生存率不足50%。近日发表的《MolecularCarcinogenesis》杂志上称，来自俄勒冈州立大学和俄勒冈健康与科学大学的研究人员发现了一种可能的对抗黑色素瘤耐药性的方法。
研究人员将他们的努力导向了黑色素瘤的新陈代谢--细胞赖以生存的化学过程。癌细胞的新陈代谢与正常细胞不同。在OSU的高通量筛检实验室，科学家们利用对Vemurafenib耐药的黑色素瘤细胞系对接近9000种化合物进行了测试，以确定是否有药物能阻止细胞增殖或诱导细胞死亡，其中一些是FDA已经批准的药物。
他们通过化合物筛选发现两种结构相似的化合物--Deguelin和Rotenone。Deguelin为鱼藤素具有昆虫毒杀、拒食、生长发育抑制等活性，它的抗癌作用体现在可以攻击癌变细胞以及那些尚未发展称癌症以前的细胞。是许多植物物种天然产生的杀虫剂--干扰了癌细胞的新陈代谢。Rotenone为鱼藤酮，存在于亚洲热带及亚热带地区所产豆科鱼藤属植物根中，在一些中草药如地瓜子、苦檀子、昆明鸡血藤根中也含有，是一种杀虫剂。研究者对Deguelin进一步的测试表明，它抑制了细胞线粒体的耗氧量，有效地使细胞缺乏能量。
研究者Indra表示，转移性黑色素瘤的代谢调节剂将是一个非常有吸引力的治疗方法。然而这种药物可以治疗其他癌症，但它作为抗药物转移性黑色素瘤的代谢调节剂的作用还需要多加研究。