近日，国家药品监督管理局批准了一款规格为2mg片剂的巴瑞替尼片用于治疗成人中重度活性性的类风湿关节炎。巴瑞替尼片也是一款JAK抑制剂，于2018 年5 月31日由美国FDA批准上市，由于上市时间不久，关于其疗效、安全性的资料尚不充分，对于其制备研究报道也不是很多。一些公司提供的化合物定制合成服务，可以帮助化合物及中间体的定制合成研究。和其他治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂相比，巴瑞替尼也算是JAK抑制剂中疗效较好的一个。
炎症性疾病类风湿关节炎（RA）通常在细菌和病毒由体外入侵，攻击关节膜免疫系统时发生，可以导致疼痛、肿胀、僵硬和关节功能丧失。至今RA尚不能被根治，RA治疗的主要目标是达到临床缓解，即便患者接受治疗，大多数病人都会经历一个慢性且反复的病程。进展性关节损害、残疾、劳动能力丧失、甚至过早死亡这些情况都有可能出现。JAKs是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，它介导炎症性疾病几个重要信号通道的驱动，选择性抑制JAK1 和JAK2在一定条件下具有治疗自身免疫性疾病的潜力。那么目前批准上市的治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂有哪些呢？
1、Baricitinib
Baricitinib又为名巴瑞替尼，或译为巴瑞克替尼、巴西替尼、巴里西替尼、巴瑞沙替
尼等。由美国Incyte 制药公司研制，是口服给药小分子Janus相关激酶抑制药，用于治疗RA、特应性皮炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。临床前研究发现巴瑞替尼无基因毒性，体外细菌突变Ames试验，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性。
针对传统的Baricitinib合成方法存在的不足，一些研究者进行了Baricitinib的合成优化研究。化合物定制合成可以合成参考化合物，中间体，候选药物、杂质以及代谢物等各种小分子化学物质，帮助客户进行医药研发。有研究者总结了巴瑞克替尼现有的合成方法，在对比现有合成路线的基础上，选取一条合成路线进行研究。研究者以廉价易得的二苯甲胺和4-氯吡咯并嘧啶为起始原料，经环合、BOC保护、氧化、缩合、磺酰胺化、上保护、铃木偶合、脱保护和加成等反应得到了目标化合物巴瑞克替尼，并对每步反应条件进行了优化。
与现有合成路线相比，该工艺使用的原料成本低，反应条件温和，操作简单，后处理简便，收率较高，总收率为13.2%，目标产物纯度大于99.7%(HPLC)，为中试放大奠定了基础。目标化合物的结构经1H NMR和MS确证。美迪西提供定制合成服务，并在FTE的服务模式中，其可以为客户的目标分子设计合成路线，并按时按质按量完成化合物的合成并交付。这些化合物包括对照化合物、代谢物、试剂、中间体、分子片段和杂质等。
其他批准上市的用于治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂有以下几种：
2、Tofacitinib
3、Filgotinib
4、Upadacitinib
5、Decernotinib
JAKs在细胞膜上从细胞因子或生长因子-受体相互作用时，传输信号，诱导细胞因子或生长因子-受体在细胞膜上的传输信号，影响细胞的造血过程和免疫细胞功能。在信号通路内，JAKs的磷酸化和活化信号传感器及转录激活子调节细胞内的活性，包括基因表达。目前JAK族在RA发病机制作用已获得确定，通过细胞内信号转导给各种细胞因子和炎症、造血功能和免疫功能的生长因子。总之，JAK抑制剂是RA领域最有潜力的一类产品，据报道它将成为2022年前RA药物市场增长的主要驱动力，因此具有很大的发展前景。
