对于血管内血栓的形成，临床上非常重视抗凝药物的使用，华法林是一种可以口服的抗凝药物，但是其在药物代谢动力学和药效学方面存在种种缺点，该药的剂量调整较为复杂，且治疗效果往往差强人意。普通肝素、低分子肝素虽然物美价廉，但是它们需要AT介导作用才能发挥抗凝作用，而直接凝血酶抑制剂可以直接抑制凝血酶来达到抗凝的目的。一直以来研制凝血酶抑制剂也是医药研发人员的关注点之一。直接凝血酶抑制剂有2种，一类是口服类用药，另一类是注射类用药，那么治疗血栓的口服凝血酶抑制剂有哪些呢？
1、希美加群
希美加群是全球首个获准上市的口服直接凝血酶抑制剂，由阿斯利康研发，于2004年6月首次在德国上市，临床上用于外科手术后静脉血栓栓塞症的预防和治疗。希美加群是一种脂溶性药物，口服后吸收好，吸收率为40%~70%，吸收后快速转变为美拉加群而发挥作用。
体外生物学试验表明，美拉加群可以剂量依赖性地减少凝血酶的生产，延长凝血酶达到最大浓度的时间，在相应的临床浓度可以抑制凝血酶的活性，减少血栓的体积，延长凝血酶时间、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间，轻度延长毛细血管出血时间。此外它还具有抑制血小板聚集和缩短纤维蛋白溶解时间的作用。一些公司提供的生物实验服务可以按照客户的要求，在商定的服务周期内进行生物研究服务。
后来由于发现希美加群存在肝毒性，于2006年2月从市场上退出。然而，希美加群的研发提示，凝血酶是抗凝治疗的合理候选靶点，特异性口服凝血酶抑制剂可以有效治疗血栓性疾病，无需凝血监测。
2、水蛭素
水蛭素是一种由65-66个氨基酸组成的小分子蛋白质，临床上用于急性心肌梗死和动静脉血栓性疾病的防治等。从水蛭及其唾液腺中已提取出多种活性成分，水蛭素是其中活性最显著并且研究的最多的一种成分。临床前动物实验和临床研究证明，静脉和皮下注射水蛭素均无明显副作用，无论急性、亚急性的毒性试验，对血压、心率、血相、出血时间和血液化学成分均不受影响，呼吸系统也没有影响，无过敏反应，一般无特异抗体发现。半致死剂量LD50＞50mg／kg，远大于治疗所用的剂量（lmg／kg）。该药与凝血酶是不可逆结合的，抗凝血作用比肝素类药物强，但是出血的危险也更大。美迪西生物医药是一家从事临床前研究外包服务的公司，拥有多年研发技术经验积累，在药物代谢、药代动力学、药效研究，以及毒理学方面有专业的知识。
3、比伐卢定
比伐卢定是人工合成的水蛭素类似物，是由20个氨基酸组成的多肽，具有直接抑制凝血酶的活性，它可以与凝血酶可逆的结合，半衰期端，所以没有一般抗凝血药物普遍存在的出血并发症，安全性较高。比伐卢定在2000年获得美国FDA批准，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。
4、阿加曲班
阿加曲班是一种小分子直接凝血酶抑制剂，由日本三菱化学研究所于1970年研制合成的，20世纪80年代早期在日本应用，2002年在中国进口上市，现在已被FDA批准在临床上使用。药物代谢动力学研究表明阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲和性，在血液中大约有54%与血浆蛋白结合。该药的半衰期为39~50min，而且不受年龄、性别和肾功能的影响。
5、达比加群
达比加群是新型的合成的直接凝血酶抑制剂，属非肽类的凝血酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰公司研发，于2008年4月在德国和英国率先上市，2010年获得FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。临床上该药也用于接受全髋关节和全膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞的一级预防。
临床前动物实验研究表明，达比加群酯抑制血栓形成作用呈剂量和时间依赖性，小鼠麻醉前30分钟服用达比加群酯，能获得最大的抑制血栓形成效应。试验提示达比加群酯低剂量组麻醉前2小时给药，也能抑制血栓形成；而高剂量组，即使麻醉前3小时给药仍能显著抑制血栓形成。达比加群酯口服对活化部分凝血活酶时间(aPTT)作用呈剂量和时间依赖性，这种依赖性高剂量组表现尤为明显，剂量越高、给药时间距离麻醉时间越短，aPTT越长。还有研究发现达比加群酯还有抗纤维化的作用，可能对肺纤维化、系统性硬化有一定的疗效，以及可能在抑制恶性乳腺肿瘤的侵袭和转移上发挥一定的作用。
除了希美加群退市以外，上述介绍直接凝血酶抑制剂均在市场上有售，一种好的高质量的药品上市需要经历新靶点发现、先导化合物发现、先导化合物优化、工艺研究、临床前研究、临床研究等阶段。哪怕药品上市之后，还要考虑市场的持续性，还要经历重复审批、检验，来保证其疗效和毒性可控。
