将两个药效基团通过共价键连接起来的药物称为孪药，作为一种经典的药物设计方法，孪药设计也是先导化合物优化的一种方法。通过拼合生产孪药，如果孪药在体内分裂成原来的两个药物，可以改善药学和药物代谢动力学性质；如果孪药在体内不裂解，而是以整个分子起作用，又可以呈现出不同的药理效应。总之，孪药设计有助于增强药物作用、降低药物毒副作用或者改善药物代谢动力学性质等。
孪药的种类包括相同孪药和相异孪药2种，通过拼合生产孪药可以使用不同的连结基连接，以调整两个药效团的空间距离。两个分子也可以不经连结基团而直接相连，或者经重叠某种结构而键合。
（1）相同孪药
将两个相同基团或分子连接在一起的孪药。同生型孪药是一种分子重复，将两个或多个相同的分子或片段通过共价键结合形成的新分子，主要目的是获得相对于单分子或单体药物具有更高活性和选择性的药物。
（2）相异孪药
将两个相异基团或分子连接在一起的孪药。将两个或多个不同的分子或片段通过共价键结合形成新分子，当某一种疾病是由多种酶或受体介导时，这种异生型孪药可以发挥同时刺激多个靶点的作用，从而提高药物的疗效。
1、孪药设计在先导化合物优化上的应用
孪药设计可以用于先导化合物优化研究，如有研究者为了改善抗肿瘤先导化合物990209的药效学性质，采用基于孪药的设计原理，设计并合成不同连接臂的990209孪药。随后采用MTT法测定目标化合物对人肝癌细胞Bel-7402增殖的影响。该研究者共设计合成了6种不同连接臂的990209孪药，其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱确证；初步体外活性评价结果表明，孪药6的抗肿瘤活性优于先导化合物990209，具有进一步研究的价值。
通过先导化合物优化，可以大大加快药物先导化合物到候选药物的转化。美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发外包服务，包括从活性化合物发现， 靶标验证，先导化合物优化到临床前候选药物的选择。
为了提高槐定碱衍生物的抗肿瘤活性，有研究者通过孪药设计方法，将氮芥基团与槐定酸甲酯拼接为新的结构分子，并通过改变芳香环上取代基的类型、位置与数目来探索该类化合物的合成方法以及构效关系，旨在筛选出具有高抗肿瘤活性与低毒副作用的目标化合物。该研究采用孪药设计方法，以槐定酸甲酯为先导化合物，将12-N引入芳香基磷酰氮芥基团。通过体外细胞实验，体内动物实验，分子对接模拟实验，拓扑异构酶抑制实验，流式细胞术实验对所合成化合物进行活性评价与筛选，并初步总结该类化合物的构效关系。研究者经过一系列的路线改进与优化，最终合成了15个目标化合物，经~1H NMR、~13C NMR、MS等方法对化合物结构进行确证。生物学活性研究表明，该类目标化合物具有理想的抗肿瘤效果，具有潜在的临床应用价值。该论文分析并总结了该类化合物的构效关系，为进一步研究提供借鉴。
为了发挥布洛芬(IPF)和扑热息痛(PCM)的系统作用，减少它们的不良反应，还有研究者基于孪药设计的思路，设计合成了布洛芬-扑热息痛孪药。
2、孪药设计在布洛芬-扑热息痛孪药合成上的研究
研究者以布洛芬(IPF)和扑热息痛(PCM)为原料，无水丙酮和乙酸乙酯为溶剂，二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，合成了布洛芬-扑热息痛孪药(PHI)，以重结晶法对目标产物进行纯化，产物结构经IR和1H NMR确定[3]。研究者探讨了原料比例、脱水剂用量、催化剂用量、反应时间和溶媒用量对目标物产率的影响，并采用正交试验筛选最优合成工艺，最终确定的最优反应条件为:n(PCM)∶n(IPF)=1∶1.5，催化剂的最佳用量为布洛芬质量的10%，反应时间为8 h，溶媒体积为70 mL(V(乙酸乙酯)∶V(丙酮)=1∶1)，在该条件下，目标物PHI的产率为66.53%。
作为一种经典的药物设计方法，孪药设计在药物化学领域较多，同样也具有广阔的发展前景。但是需要注意的是，和单活性化合物设计相比，孪药设计需要注意的是有可能两个药效结构单位结合形成的单一化合物可能没有活性，还需要注意的是虽然合成的杂化化合物具有良好的药理作用，但是可能会产生没有预想到的毒理学问题，从而导致了新药研究的失败。而且在孪药设计中，还要对双效作用药产生的平衡药理作用进行充分的评价。
