非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又称代谢性脂肪性肝炎，是一种常见的慢性肝病，与肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切。NASH动物模型是研究非酒精脂肪肝炎的重要载体。NASH表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应，常常伴有纤维化和代谢紊乱，最终导致更为严重的肝硬化和肝癌，好发于中年特别是超重肥胖个体。最近来自美国弗吉尼亚理工大学理学院的化学教授韦伯斯特•桑托斯和他的同事发现了一种可以在不影响食物摄取量和肌肉质量或提高体温的情况下降低小鼠体内的脂肪量的小分子，有望探索治疗非酒精性脂肪肝炎的药物。
ATP，三磷酸腺苷是各种生命活动能量的直接来源，线粒体是ATP产生的主要场所。为了生成ATP，需要“燃烧”营养物质，并在线粒体内建立一种质子动力（PMF）。PMF是由一个质子梯度产生的，在质子梯度中，内膜外的质子浓度较高，而基质或膜内空间质子浓度较低。每当质子通过一种叫做ATP合酶的酶时，细胞就会产生ATP，这种酶嵌在细胞膜中。因此，营养氧化或营养燃烧与ATP合成是耦合的。
桑托斯表示，“降低PMF的任何物质都有可能增加呼吸作用。线粒体解偶联剂是进入线粒体的小分子，可帮助细胞更多地呼吸。线粒体解偶联剂有效地改变了细胞内的新陈代谢，使我们在不做任何运动的情况下燃烧更多的卡路里。”
BAM15是一种新型的线粒体质子载体解偶联剂，其工作原理是降低线粒体的效率，线粒体是细胞的动力来源，结果就是线粒体燃烧了更多的能量。线粒体解偶联剂绕过ATP合酶把质子传送到基质中，ATP合酶会释放出质子动力。为了重建梯度，质子必须从线粒体基质中导出。因此，细胞开始以高出必要的水平燃烧能量。 NASH发生率正快速上升，与肥胖发生率攀升有关，研究发现糖尿病和肥胖患者中有20%-30%会引起NASH，69%-87%会患有NAFLD。
通过高胆固醇饮食可成功地复制NASH动物模型，MCD和HFD为诱导NASH的两种常见饲料，研究者可根据各个方法的成模特征、周期、动物类型等选择适宜的方法。美迪西拥有在NASH新药评价方面具有丰富的经验和有效的动物模型，包括高脂饲喂诱导的金黄地鼠、大鼠模型，MCD饲料诱导的小鼠模型等。并且具有针对NAFLD纤维化阶段的有效评价模型，包括：TAA诱导的肝纤维化（大鼠）、复合因素法诱导大鼠肝纤维化模型（大鼠）、ConA诱导的小鼠肝纤维化（小鼠）、猪血清致免疫性大鼠肝纤维化模型（大鼠）等。
了解这些分子可以改变细胞的新陈代谢，研究人员想要确定这种药物达到了预期的目标，而且最重要的是，它是安全的。通过对小鼠模型的一系列研究，研究人员发现BAM15即使是高剂量下也没有毒性，也不会影响大脑的饱食中枢。研究者在MAM15小鼠模型中的研究中，这些小鼠吃的和对照组的小鼠吃了一样多的食物，但它们的脂肪量确实减少了。
早前线粒体解偶联剂的另一个副作用就是体温的升高，研究人员使用直肠探针测量了喂食BAM15的小鼠的体温，他们发现小鼠的体温和喂食前一样，没有变化。但关于BAM15的半衰期出现了一个问题。在小鼠模型中，药物的半衰期，即药物保持疗效的时间相对较短。对于人类口服给药，最佳半衰期要长的多。
即使BAM15在小鼠模型中有很大潜力，但这种药物并不意味着在人体上会成功，至少不是这个完全同样的分子。
目前研究者们基本上是在寻找大致相同类型的分子，但它需要在体内停留更长的时间才能产生效果。研究者们通过调整化合物的化学结构，已经制造了数百个与此相关的分子。
桑托斯实验室最终的目标是将动物模型中的抗脂肪治疗转移到人类身上非酒精性脂肪肝的治疗。该实验室在动物非酒精性脂肪肝模型中使用了更好的化合物，这些化合物已经被证实在对抗小鼠非酒精性脂肪肝中有效果，我们期待这些化合物最后能够付诸临床。
