生物制药

通过开展小分子药物筛选和优化具备靶点高亲和力的产品，是传统小分子药物开发的主要方法，泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白的主要降解系统，负责细胞内大部分蛋白的降解， 基于泛素化降解系统的靶向蛋白嵌合体降解技术（PROTAC技术）是开发小分子药物的突破技术，目前备受关注。

蛋白是细胞功能的主要执行者，蛋白的质量和数量与细胞功能和疾病有着密切的联系，蛋白质功能的发挥依赖于细胞内多样的蛋白质翻译后修饰，其中泛素化修饰在真核细胞内普遍存在。PROTAC技术源自于人们对于细胞内的“清洁工”——泛素-蛋白酶体系统的研究。泛素-蛋白酶体系统（UPS）是细胞内一系列生命进程的重要调节方式，与疾病的发生发展关系密切，包括泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2s、泛素-蛋白连接酶E3s、26S蛋白酶体和泛素解离酶DUBs。

泛素-蛋白酶体系统在很多过程中都发挥重要的作用，是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内大多数蛋白质的降解，对目的蛋白具有高度的特异性和选择性。正常组织中，泛素-蛋白酶体系统负责清理细胞中无用或者有害的蛋白，被泛素标记的蛋白进入蛋白酶体被降解较小的多肽、氨基酸以及可以重复使用的泛素，参与降解过程的酶包括泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)、泛素连结酶(E3)等。PROTAC技术是基于激活泛素-蛋白酶体系统，特异性地清理致癌蛋白，来恢复细胞内的蛋白质稳态，阻止癌症的发生和发展的假设下应运而生的。近年来，美迪西大力发展蛋白质降解技术（PROTAC）平台，为小分子靶向所谓不可成药的靶点提供研究工具，以期更好的帮助客户，在新药研发的进程中助力客户。美迪西可以根据客户的不同要求，设计、合成（FTE及FFS两种模式）、优化PROTAC分子，建立分析方法并最终找到PCC临床候选化合物。

泛素蛋白酶体系统不仅在心血管疾病中具有重要的病理生理学意义，可调节动脉粥样硬化、缺血后再灌注损伤、家族性心肌病、心肌肥厚和心脏衰竭等重要疾病的发生和发展，而且其被充分利用后，可以代谢诸如毒素、脂肪、癌细胞在内的人体垃圾，另外代谢产生的能量可刺激细胞进行自我复制以完成人体的自我代谢修复功能。泛素-蛋白酶体系统的失调可以造成各种异常结构蛋白的堆积，与一些神经退行疾病、癌症等疾病的发生发展密切相关。

目前PROTAC技术是一种全新的药物设计策略，是目前小分子药物研发的热门研究领域，有望为未来疾病治疗提供一条崭新的途径。该技术是一种双功能小分子，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，通过一段链条连接。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。通过设计这样的三联体小分子药物，理论上可以将任何过表达和突变的致病蛋白清除，从而治疗疾病。