浅析代谢稳定性研究在化合物筛选上的作用

药物代谢是药物从体内消除的主要方式之一,肝脏是药物代谢的主要场所,体外代谢模型多以肝脏为基础。在药物发现的早期阶段,需要进行化合物筛选,进行候选化合物的代谢稳定性检测,尽早淘汰代谢性质不良的化合物。代谢稳定性低的化合物意味着在体内较容易被代谢,往往预示该化合物口服生物利用度、作用时间短。

代谢稳定性是化合物的重要性质,在药物研发早期对化合物的代谢性质进行预测能够避免资源浪费,提高研发的效率。在化合物筛选阶段,进行代谢稳定性研究的目的主要有以下两个:

(1)考察化合物代谢稳定性,将不稳定的化合物筛掉

在新药筛选阶段考察化合物的代谢稳定性,可以及时将不稳定的化合物筛掉。先导化合物优化是新药研发的关键环节,通过改变先导化合物的代谢途径还可以改善化合物的药代性质,延长药物在体内的作用时间,增强代谢稳定性,提高生物利用度。美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的药物研发服务,包括从活性化合物发现,靶标验证,先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

如有研究者通过体外孵育的方法研究了中药材远志中提取得到的11个化合物在体外经CYP450酶代谢的代谢稳定性及其对CYP450酶活性的影响[1]。该研究选取远志中含量较高的化合物进行了体外代谢稳定性实验及其对CYP450酶活性的影响。为对含有这些化合物的药物或中药的临床应用具有重要的实验价值。

(2)确定种属差异,药效模型种属(如大鼠)和人代谢均比较稳定的可考虑继续开发。

如在抗肿瘤化合物E7在不同种属肝微粒体酶中的体外代谢研究中,研究者采用商品化的人、Beagle犬、食蟹猴、SD大鼠的肝微粒体酶,考察E74个种属肝微粒体中的代谢稳定性,比较代谢的种属差异。采用选择性化学抑制剂,测定不同抑制剂对E7代谢速率的影响,分析预测大鼠肝微粒中参与E7代谢的主要亚酶[2]。测定E7在人、犬、食蟹猴和大鼠4个种属的肝微粒体中体外代谢半衰期T1/2以及体外固有清除率等。推测出E7在人和犬肝微粒体中代谢速率相近,均比较慢;在猴和大鼠肝微粒体中代谢速率相近,均比较快;代谢速率存在明显的种属差异。CYP2E1CYP2A6CYP1A2CYP2D6均可能参与代谢E7,而多态性的CYP3A4对其的代谢贡献较小。

在化合物筛选阶段,可根据化合物的结构特点及可能的代谢途径选择一种或两种代谢体系进行稳定性评价。由于CYP450酶参与了近70%药物的代谢,而CYP450主要分布于肝微粒体上,且肝微粒体相较于S9和肝细胞又比较经济并易于储存,故最常用肝微粒体+NADPH体系筛选化合物。

[1] 远志中11个化合物的代谢稳定性及其对CYP450酶活性影响研究[J].

[2] 抗肿瘤化合物E7在不同种属肝微粒体酶中的体外代谢研究[J].