浅析PRSS1蛋白表达对肿瘤细胞侵袭和转移的作用

丝氨酸蛋白酶1PRSS1)也称阳离子胰蛋白酶1,是一种在多种肿瘤的发生与发展过程中扮演重要角色的蛋白,在肿瘤的进展过程中可能参与了肿瘤的侵袭和转移。研究发现PRSS1蛋白在胰腺癌、结肠癌等消化道肿瘤中高表达,且在肿瘤细胞的耐药中起着重要作用。细胞在接收到内源或外源迁移信号后会产生移动,细胞迁移实验服务通过对细胞迁移的研究,在探索抑制癌症转移的方法上具有重要意义。

PRSS1蛋白属于一种T细胞受体蛋白,是一种调节肿瘤信号转导和活性的重要调节剂,能够快速激活细胞表面的其他蛋白受体/配体,从而调节细胞增殖,并通过MAPK/ERK信号转导通路参与细胞的增殖、分化和迁移侵袭等病理过程。肿瘤细胞的迁移能力是反映肿瘤细胞体内发生转移的赞一个重要指标,细胞迁移实验服务可以判定某种蛋白对肿瘤细胞的作用。有研究者观察PRSS1低表达对胃癌MGC803细胞增殖的影响,并探究了其作用机制。该研究发现了PAR-2在胃癌组织高表达,其表达与肿瘤TNM分期及淋巴结转移有关。而PRSS1低表达可以降低PAR-2活化,阻碍ERK信号通路激活,抑制胃癌MGC803细胞增殖[1]

结直肠癌是一种致死率较高的肿瘤类型,西妥昔单抗是治疗结直肠癌的关键性药品之一,该药品是以EGFR为靶点的IgG1单克隆抗体,其作用方式为特异性结合EGFR,从而抑制该受体活化及下游信号转导通路,导致癌细胞浸润及远处转移降低。与此同时,西妥昔单抗亦可抑制肿瘤细胞修复由化疗及放疗所致的细胞损伤,并抑制肿瘤内部新生血管的形成,从而达到全方位抑制肿瘤生长的目的。肿瘤细胞的迁移、侵袭和增殖研究是肿瘤恶性化表型研究,癌症的形成与肿瘤细胞的迁移能力密不可分,这也成为了一个诊断和治疗癌症的一个靶点。美迪西提供细胞迁移实验服务,其生物部在分子生物学、细胞生物学、体外生物学和结构生物学领域有丰富广泛的经验。从最初的cDNA文库构建到药物设计,通过蛋白质纯化,结构测定和分析测定,提供一套完整的生物学服务。

然而西妥昔单抗的价格都非常昂贵,而且西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌(mCRC)的效率并不理想。在结肠癌治疗过程中,很多具有基因突变的癌症患者会对这种单抗药物产生或者在治疗期间出现耐药情况。因此探索靶向EGFR单克隆抗体的耐药机制并找到解决方案成为提高西妥昔单抗的治疗效果的重要手段。

有研究发现PRSS1在西妥昔单抗耐药细胞株中的表达水平明显高于西妥昔单抗敏感细胞株,敲低PRSS1的表达能够增加西妥昔单抗介导的PI3K / AKTMEK / ERK的抑制作用[2]。研究人员利用重组人PRSS1和结直肠癌细胞培养上清液对细胞的抗药性进行了观察,结果发现二者以同样的模式裂解了西妥昔单抗,裂解位点就在Val 115Thr 116之间,这是一个从未被报道过的裂解位点。另外,这种裂解作用不仅存在于西妥昔单抗中,在贝伐单抗和曲妥珠单抗等单克隆抗体中也有发现。这表明,PRSS1可能通过裂解西妥昔单抗而导致西妥昔单抗的耐药程度越来越高。

同时研究者发现PRSS1抑制剂联合西妥昔单抗疗效更强,研究人员对带有人结直肠癌细胞的小鼠采用SPINK1与西妥昔单抗的联合疗法,发现与单独使用西妥昔单抗相比,联合疗法导致更大的肿瘤减轻,同时pERK水平显着降低。这表明,将PRSS1抑制剂与西妥昔单抗联合使用或许能够有效解决部分结直肠癌晚期患者的西妥昔单抗的抗药性问题。

近年来的一系列的研究表明,PRSS1在多种消化道肿瘤中高表达,广泛参与了消化道肿瘤细胞增殖、凋亡抵抗、免疫逃逸、转移等病理和病理生理过程,在肿瘤的发展和进展中扮演了重要的角色。因此PRSS1蛋白可以作为一种肿瘤相关侵袭转移和预后不良的分子肿瘤标志物,进一步研究PRSS1蛋白如何促进肿瘤转移和侵袭的相关分子机制可以为抗肿瘤药物的研发提供重要的信息。

[1] PRSS1对胃癌MGC803细胞增殖的影响及机制研究[J].

[2] 西妥昔单抗治疗mCRC耐药机制的研究[J].