一种溶酶体降解技术之LYTAC技术

靶向蛋白质降解是药物研发领域的一个新兴方向,人类基因的40%都是编码胞外蛋白或膜蛋白的,细胞膜蛋白的降解通常是通过溶酶体途经完成,因此,溶酶体降解途经也成为靶向降解膜蛋白的主要设计思路。溶酶体靶向嵌合体(LYTAC技术)是一项可以降解细胞膜或者细胞外的蛋白的创新技术,有利于降解更多“不可成药”靶标。

利用相对非特异性的溶酶体降解途径来选择性降解目标蛋白极大地扩展了靶标的选择范围,LYTAC技术是利用聚糖标签标记细胞外蛋白从而靶向到溶酶体进行降解的。首先我们来了解一下什么是溶酶体。溶酶体是一种动态结构,在不同类型细胞中,溶酶体的形态、大小不同。一般呈球形小泡,直径为0.25~0.8μm,内含多种多样的酸性水解酶,可分解各种外源或内源的大分子物质。因而溶酶体被比喻为细胞内的“酶仓库”、“消化系统”。

功能溶酶体的主要功能是消化作用,其消化底物的来源有以下3种途径:

(1)自体吞噬,吞噬的是细胞内原有物质;

(2)吞噬体吞噬的有害物质;

(3)胞入的营养物质。

溶酶体除了具有吞噬消化作用外,还具有自溶作用,即某些即将衰老的细胞靠溶酶体破裂释放出各种水解酶将自身消化。此外,溶酶体内的酶也可释放到细胞外,对细胞外基质进行消化。

有专家指出溶酶体途径理论上可以降解各种生物大分子甚至包括细胞器,另一方面,溶酶体也可以降解本来通过蛋白酶体降解的蛋白。因此,溶酶体靶向的降解技术在理论上可能可以降解各种致病蛋白、蛋白聚集体、DNA/RNA、细胞器、病原体、脂类、过氧化酶体等多种疾病相关物质。LYTAC技术主要利用内吞体—溶酶体途径,因此适用于细胞外蛋白及细胞膜蛋白。

PROTAC的靶点通常是胞内蛋白,美迪西PROTAC药物发现技术平台汇总了当前流行的热门的靶标蛋白配体;建立了广泛的热门靶向蛋白高度亲和力小分子及小分子片段化合物库(TPSM),广泛的E3连接酶高度亲和力的小分子及小分子片段(E3SM);建立了linker系统,包括收集大量具有广泛多样性的双官能团连接体(BF-Linker)。这些积累的化合物库可以帮助快速高效的合成大量高活性PTROTAC双特异性小分子,极大地提高采用PROTAC技术进行的药物研发过程。


LYTAC技术是利用了细胞降解蛋白质的机制来实现对于细胞外或者细胞膜上面的蛋白质进行降解的,其原理是:LYTAC分子是一个双功能分子,由一个寡糖肽基团(可以和细胞表面受体CI-M6PR结合,CI-M6PR又叫做IGF2R)和一个与特定跨膜蛋白或细胞外蛋白结合的抗体组成(这个抗体也可以由一个小的蛋白结合分子)。当LYTAC分子与CI-M6PR和靶蛋白同时结合的时候,所产生的复合物被细胞膜吞噬,形成运输囊泡,之后这种复合物被带到溶酶体(lysosome),然后目标蛋白质被溶酶体降解。

LYTAC技术的优势在于利用了普遍表达的内源性降解途径降解细胞外蛋白和膜蛋白,主要不足是分子量大且分子中的抗体或多肽可能诱导免疫反应。目前该技术还比较新,还需要很多进一步的验证和机制解析工作要做。