Nature：科学家重绘人体生物钟蓝图

生物钟“告诉”我们身体什么时候应该睡觉和代谢食物，有关这一机制的发现可能开发出新的药物来解决睡眠障碍问题和代谢紊乱疾病包括糖尿病。


基因表达实验室罗纳德·埃文斯教授率领的索尔克生物学研究所科学家研究团队发现，老鼠细胞的细胞核中存在的REV-ERBα和REV-ERBβ对保持正常的作息和饮食循环以及代谢食物中营养物质是必不可少。


研究结果于3月29日发表在《自然》杂志上报道，论文描述了昼夜节律和代谢之间的紧密联系，并为这两个系统的疾病包括时差、睡眠障碍、肥胖和糖尿病等提出了新的治疗途径。


埃文斯说：“这项研究从根本上改变我们对生物钟运作以及调控我们睡眠觉醒周期的认识”。研究证实核受体可以成为药物有针对性的作用靶标，这表明我们也许能够开发出针对REV-ERBα和β以治疗睡眠障碍和新陈代谢紊乱等疾病的药物。


护士、急救人员和其他人轮班工作改变了正常的24小时的清醒和睡眠周期，因此会患有诸多代谢性疾病如糖尿病。为了解决这个问题，科学家们一直试图了解生物钟如何精确的调节昼夜节律睡眠，以期发现治疗昼夜相关的代谢紊乱疾病可能的靶标。


科学家们知道BMAL1和CLOCK两个基因共同启动生物钟基因网络，是生物钟发挥工作的分子机制的核心。BMAL1如汽车的加速器，激活基因唤醒我们的生理机能，调控我们每天的觉醒、饥饿和体力活动。


早期研究发现REV-ERBα和REV-ERBβ在这些生物钟调控的周期中发挥很小的作用，认为REV-ERBα和REV-ERBβ联合作用可能减缓生物钟BMAL1的活动，迫使我们机体作出轻微的调整以保证生物钟的运行时间。


索尔克科学家用他莫昔芬喂养小鼠后，老鼠可以正常发育至成年老鼠，但小鼠肝脏的REV-ERBα和REV-ERBβ被阻断，研究人员用这一动物模型考察这两受体对昼夜节律和代谢有什么样的影响。


论文第一作者、埃文实验室博士后研究员Han Cho说：当我们关闭这两种受体时，动物的生物钟就会失控。当它们应该已经休息时，老鼠却开始运动起来。这表明REV-ERBα和REV-ERBβ不是一个辅助系统，而是生物钟核心机制的一个重要组成部分，没有这些受体，生物钟是不能正常工作的。同时，索尔克的科学家们成功绘制出了基因REV-ERBs的结构。


科学家们还发现REV-ERBs调控参与代谢的数百个基因的活性，包括那些负责控制脂肪和胆汁水平的基因。REV-ERBα和REV-ERBβ被关闭的老鼠血液中会出现高脂肪和高糖水平，这些特征正是代谢紊乱疾病的共同特点。