癫痫治疗及其生物标志物的深入认识

2011年发表的研究论文中明确了抗癫痫药物和癫痫猝死等会给病人带来的严重不利影响的一些重要因素，这也随之引发了人们对寻找潜在的新的癫痫治疗方法，以及具有较好前景意义的癫痫发生生物标记物的思考与探索。未来在这些领域取得新的研究进展也将成为癫痫病人改善生存状况以及生活质量的迫切所需。

关进进展

早发的顽固性症状性癫痫，频发全身强直阵挛发作，以及使用多种抗癫痫药物（AED）联合治疗均会出现癫痫猝死（SUDEP）风险显著增高；

一种人脂肪干细胞来源的细胞提取物在小鼠中具有抗癫痫及抗致癫痫效应；

HLA-A*3101等位基因与欧洲人群中卡马西平诱发的过敏反应有关；

服用AEDs的癫痫妇女其后代出现畸形的风险不仅与所服用药物的种类有关，还与所服用AEDs药物的剂量有关，此外，与先天性畸形家族史也有一定关系；

采用头皮电极对癫痫发作期间做高频振荡测试能可靠地定位局灶性癫痫患者的癫痫病灶（SOZ）。

癫痫可以在各个年龄阶段普遍发生，一般来说癫痫患者靠服用适当的抗癫痫药物（AEDs）都会有一个较好的预后。然而，癫痫突发却经常是临床上较难处理的情况，往往会因此而带来不利的影响，甚至会有生命危险。不可预知的事件，比如服用AEDs所带来的严重副作用以及癫痫猝死（SUDEP），也进一步使得对癫痫的管理难上加难。除此之外，还存在这样的事实，即癫痫患者大多有很强的自卑心理，他们不愿让外人知道他们的情况，这也使得公众对癫痫病的意识比较淡薄，容易被忽略而不会认为癫痫是一种严重的公众健康问题，也正是这一点导致癫痫相对于其他一些常见病来说所能获得研究资源较少。不过，尽管存在诸多障碍，但在过去的一年里还是发表了数篇重要的研究论文，一展在癫痫病许多前沿所取得的可喜进展。

癫痫病人发生猝死的风险较常人高出20倍以上，但目前尚无一致的文献明确引起SUDEP发生的危险因素。最近一项由Hesdorffer等所做的研究有助于明确癫痫患者当中谁更具有发生SUDEP特定风险。在这项由四个病例对照研究组成的汇总分析中，早发的顽固性症状性癫痫，频发全身强直阵挛发作，以及使用多种抗癫痫药物（AED）联合治疗均会出现癫痫猝死（SUDEP）风险显著增高。该项研究对于唤醒人们对癫痫的关注，并进一步实现完全控制癫痫病人的发作来说，是极其有意义的。

目前上市的AEDs并不能从真正意义上预防或治愈癫痫，而仅仅在某种程度上起到一定的抗癫痫作用。这一事实也凸显出我们对癫痫发作起源的确切机制以及抗癫痫药物（AEDs）方面的知识匮乏。正是在这种情况下，2011年由Jeon等发表了一篇重要的研究论文。研究人员研究了人脂肪干细胞（ASCs）细胞提取液对小鼠匹鲁卡品癫痫模型急性期和慢性期的不同效应。用细胞提取物预处理并不影响匹鲁卡品癫痫模型的易感性，但在急性期阶段，提取物可以大大减少EEG峰的数量，还可以减少癫痫慢性阶段反复的自发发作（SRS）。而且慢性阶段对癫痫的持续治疗可以压制或抑制SRS，这一点在动物行为测试试验中也表现出积极的作用。此外，用这些细胞的提取物做动物实验，与未用提取物处理的对照组相比，处理组动物血脑屏障的完整性受破坏程度较低。有趣的是，对ASC提取物加热处理后不能得到相同的获益，这也表明在这种提取物中是细胞内的可溶性蛋白在发挥积极作用。

已有研究表明，干细胞或前体细胞可能借助一种伴侣样的机制来调节宿主微环境或改变宿主的免疫功能（包括炎症反应），从而挽救一些退化的神经元。因此，与依赖神经发生来替换受损神经元相比，一些以细胞为基础的治疗或许就是更多地在依赖一种旁分泌的机制而达到治疗目的，这其中涉及到细胞所分泌的一些可溶性因子，比如细胞因子类和炎症趋化因子类物质。Jeon等所采用的ASC提取物或许正是借助癫痫发生过程中对炎症反应的调节而发挥其作用的。

2011年所做出的重要贡献里当然也少不了我们对AEDs某些严重副作用的理解和认识，这其中包括使用AEDs而导致的过敏反应和致畸风险。卡马西平是极其重要的AEDs之一，但它可以导致各种形式的过敏反应，轻至斑丘疹，而重则可能出现严重且有潜在致命危险的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（SJS-TEN）。在某核心刊物上发表的一篇论文中，McCormack等证实HLA-A*3101等位基因的存在与欧洲人易发卡马西平诱发的过敏反应有关。卡马西平过敏的总体发生率在5.0%，存在HLA-A*3101等位基因时，过敏发生的风险可以达到26.0%，而不存在HLA-A*3101等位基因时，过敏发生的风险则下降至3.8%。另外还存在一个HLA等位基因，也即HLA-B*1502，该等位基因的存在主要与亚洲人（而非欧洲人）中卡马西平所诱发的中毒性表皮坏死松解症（SJS-TEN）密切相关。

AEDs的另一个严重的副作用即怀孕期间服用药物的妇女其后代畸形的风险会增加。确凿的证据就是目前上市的一些AEDs，比如丙戊酸，就可导致极大的畸形发生风险，同时还有一些较新的AEDs，像拉莫三嗪，一直都被认为是较安全的抗癫痫药，可能也存在致畸的风险。

在最近发表的一篇重要的研究论文中，Tomson等比较了四种常规AEDs的相对致畸风险，这四种常规AEDs包括卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸和拉莫三嗪，病例数据来源于在EURAP癫痫病注册并怀孕的妇女。研究人员发现在所评估的四种AEDs中，药物主要的先天致畸风险呈剂量依赖性增加。观察发现服用丙戊酸剂量>1500 mg/天时致畸风险特别高。拉莫三嗪以<300 mg/天的治疗剂量时其致畸风险最低，并以此作为内部比较的参照。与该内部参照相比，所有剂量的丙戊酸和苯巴比妥，以及最高剂量的卡马西平（>1000 mg/天），其主要的先天致畸风险都显著增加。丙戊酸剂量<700 mg/天的相关致畸风险与卡马西平<1000 mg/天，苯巴比妥<150 mg/天，拉莫三嗪>300 mg/天的风险相当。由此来看，高剂量服用拉莫三嗪并不比低剂量服用丙戊酸更安全。有先天畸形发生家族史者其后代发生畸形的风险将因此独立增加四倍以上。

尽管可供选择AEDs种类范围在持续不断地扩大，但仍有40%之多的局灶性癫痫患者不能通过服用AEDs达到相同的控制效果，考虑这其中存在癫痫耐药。手术治疗虽可以使得这些患者中的多数达到对症状的自由控制或大幅的改善，但相当一部分患者由于无法准确定位癫痫发病病灶（SOZ），因而无法实施手术治疗。这种情况也进一步强调了临床对于寻找可靠的生物标志物的迫切所需，这些可靠的生物标志物或许可以帮助识别并预测癫痫的严重程度，以及准确定位癫痫发生的病灶，从而也为手术提供了不可或缺的条件准备。

无论是体内还是体外脑电图（EEG）检查对于判定是否存在癫痫或其严重程度分级，以及癫痫的进展（癫痫发生）都具有巨大的潜在意义，因为EEG可以同时利用大电极和微电极来记录正常和异常的神经元放电，且具有较好的时间分辨率。如同2011年发表的一篇论文里所报道的那样，Andrade-Valen-a等研究调查了记录发作时高频振荡（HFOs）脑电图来达到无损伤检查目的的可行性，他们通过头皮EEG所记录的神经元放电更精确地定位了局造型癫痫的SOZ。借助头皮电极来记录HFOs在之前曾一度被认为是不可能实现的。

Andrade-Valen-a等分析了gamma (40-80 Hz)和ripple（>80 Hz）的振荡频率，以及它们同时出现尖峰的情况，还有SOZ内外的HFOs通道数目。各自可以准确定位SOZ的概率分别为尖峰43%，gamma 振荡70%，ripples振荡81%。这种神经生理学的方法有可能成为SOZ一个重要的头皮生物标志物。总之，在过去的2011年里，无论是我们对于癫痫预防和治疗的理解，还是避免AEDs甚至威胁生命的副作用，或是寻找潜在的新的癫痫生物标记物，我们都取得了很大的进展。此外对HFOs的进一步发现并应用也是一个很重要的进展，因为这些波频振荡可以从一个侧面揭示癫痫发生的机制并可以初步评估癫痫的严重程度，因此可能具有潜在的临床应用价值。另外一个振奋人心的发现就是ASC提取物对可以有效地调节癫痫的发生，除了他们的抗癫痫作用还有可能进一步引申新的后续研究。研究还涉及到SUDEP发生的危险因素，以及AED所诱发的甚至有生命危险的过敏反应也都通过极其重要的实践应用获得了主要突破。同时也用证据表明诱发先天畸形发生的风险因素不仅与有所服用AED的种类有关，还有服用AED药物的剂量和其他可变的原因有关，因此对怀孕的癫痫妇女进行管理时，这些因素都应该综合考虑在内。