Nat Rev：甲状腺功能对母亲和儿童的影响

自怀孕12周后，胎儿甲状腺开始发育。而在怀孕期的整个前半段，母亲甲状腺素经胎盘传递对胎儿的正常发育至关重要。如果向胎儿供应甲状腺素不足，是否会对其他胎儿发育过程产生影响还不清楚，但肯定可导致神经系统发育损害。患先天性甲状腺功能减退的婴儿于出生后迅速应用左甲状腺素治疗可获得基本正常的结局，说明母亲甲状腺素在妊娠的后半段同样也会对胎儿产生影响。

在一项发表于2011年、涉及886名来自荷兰的女性的前瞻性调查里，那些曾经在一次或多次怀孕过程中出现TSH水平高于正常（超过97.5位百分位数）的母亲所生下的婴儿，在进行先天性甲状腺功能减退常规筛检时，发现其T4水平比TSH水平维持在97.5位百分位数以下的母亲所生婴儿的T4水平低。与前期发现母亲和婴儿甲状腺功能之间没有关联的研究相比，此研究结果的不同之处可能与2011年的这项研究应用了怀孕期间专用的TSH正常范围有关。

虽然那些TSH水平高于正常的女性体内游离T4水平正常，但TSH水平可能反映了垂体-甲状腺轴的失调，而这可导致可经胎盘传递的T4减少。另外，胎盘脱碘酶活性增加也可能与可供胎儿利用的T4水平下降有关。本项研究和前期研究都发现低孕龄与婴儿低甲状腺素水平有关，这使母亲甲状腺功能对妊娠结局的影响不仅仅只是在妊娠第一阶段存在影响，而是贯穿整个妊娠期这一假说成立的可能性更大。在将来的研究里，为了验证这一假说，需要对母亲甲状腺功能进行详细的检测。

2011年发表的一篇相关论文里，于孕28周时对一些反映母亲甲状腺功能的指标进行了测量，并将其与616名英国孕妇分娩时脐带内的这些指标进行了比较。研究显示母亲游离T4和脐带T4水平之间存在正相关，而母亲TSH水平与脐带T4水平之间存在负相关。Shields和同事们的这项研究结果与荷兰的一项研究结果一致，提示母亲甲状腺功能在整个妊娠期间对胎儿甲状腺素水平都产生了明显的影响。

Shields等还检测了甲状腺素水平对反应胎儿发育的其他指标的影响。脐带游离T4水平与出生体重、身长、皮褶厚度都相关。这些结果，特别是将其与动物实验研究结果相结合时，显示胎儿甲状腺素水平在调节胎儿生长方面起着重要作用。这里面有一个发现未能得到合理解释：就是母亲体内游离T4水平与出生体重呈负相关--而事实上，母亲体内游离T4水平和脐带内游离T4水平是呈正相关的。

总体来说，以上2项研究强调了甲状腺功能及其对胎儿生长及孕龄影响的重要临床意义方面，母亲-胎儿连接具有复杂性。我们需要进行一些研究，在整个怀孕第三阶段对母亲甲状腺功能进行详细测量，并对胎盘脱碘酶活性也进行测量。考虑到2011年英国和其他5个国家饮食碘供应不足这一意外发现，碘摄入量不同可能是其中需要考虑的一个混杂因素。

很多研究显示甲状腺功能正常、甲状腺过氧化酶（TPO）抗体阳性的孕妇，发生自发性流产或早产的危险更大。这可能涉及到两个机制：第一，虽然其甲状腺功能“正常”，但实际上这些女性有可能已经发生了甲状腺功能的轻微损伤，而前文已经讨论了母亲甲状腺功能对胎儿的影响，这在这些女性身上可能会存在。第二，甲状腺自身免疫打破了耐受胎儿同种半异基因移植物的免疫平衡。

2011年，一项涉及到245名TPO抗体阳性、TSH水平<2.5 mU/l的女性的研究显示，严重早产（<34周）和出生时呼吸窘迫的发生比TPO抗体阴性的孕妇更普遍。但TPO抗体阳性与包括孕34~37周时早产在内的其他12项衡量不良结局的指标之间并未检测到关联。虽然进行了多重比较以调整一些因素，此研究应用统计分析方法仍为单侧检验而不是双侧检验。与呼吸窘迫的关联是一个新发现，这一发现有可能是因为统计学中的第一类错误所导致的假阳性。这项研究的重要特征是所有的研究对象的TSH水平都低于正常，因此研究结果显示自身免疫本身是导致这些不良结局的原因。以前的研究显示TPO抗体阳性孕妇流产率增加，但这项研究里，并未检测到流产率增加。而且，虽然那些TPO抗体阳性的孕妇TSH水平低于2.5 mU/l，其TSH水平却高于对照组人群。虽然这些研究结果清楚的显示，对这些TPO抗体阳性、且TSH水平低于正常水平的女性需要进行一项孕期服用左甲状腺素的试验来进行深入研究，但这些不良妊娠结局的具体发病机制仍不清楚。

产后甲状腺炎是一种常于产后第二年发生的甲状腺炎，它是之前已经存在的自身免疫性甲状腺炎暂时性恶化而形成的。它可能是由于妊娠期间出新的免疫调节改变在产后恢复至正常而出现的结果之一。产后甲状腺炎患者出现甲状腺功能短暂异常非常普遍。不过，有一点已经被证明超过20年，那就是2~21%的这类病人在分娩后一年会出现永久性甲状腺功能减退，且这一数字随着随访时间的延长还在增加。2011年一项对意大利南部的4394名女性进行的调查发现，3.9%的女性患有产后甲状腺炎，其中54%在产后1年出现了甲状腺功能减退。与其他一些研究相比，这项研究里面报道的产后甲状腺炎的患病率很低，其中一个可能有关的原因是，这项研究排除了再妊娠第一阶段发现任何甲状腺功能异常的孕妇。另外，意大利这项研究中的女性在产后仅仅进行了2次筛检，因此可能有一些功能异常的病例被漏掉。相比之下，产后1年甲状腺功能低下的患病率却相当高。这一结果同样也可能与研究设计有关--如果产后甲状腺炎症状轻微的女性因限制性抽样方法而被排除了，那这种排除就有可能会歪曲最终的患病率，因为这些女性发展为甲状腺功能减退的可能性更小。关于这个方向，有一项相关的研究显示产后尿碘水平低与长期甲状腺功能减退有关，其原因可能是因为低碘排泄反映了因更严重的甲状腺炎而导致了甲状腺碘含量排泄。总体来说，这些研究结果进一步证明，需要对所有患有产后甲状腺炎的女性在产后1年及以后的每年进行仔细的临床评估。

综上所述，2011年共有5项研究显示了母亲甲状腺功能在整个妊娠期都会对胎儿产生影响。母亲或胎儿甲状腺功能异常与不良妊娠结局数量增加有关。自身免疫本身、而不是其对母亲甲状腺功能的效应对妊娠产生的其他作用仍需要继续探讨。不过，关于母亲产后自身免疫反应改变对母亲甲状腺reserve具有重要的临床意义这一点已经不存在任何争议。