Nature：流感病毒通过组蛋白的模拟机制抑制抗病毒反应

表观遗传学是目前很热门的研究领域。最近研究发现，流感病毒可以通过模仿人类细胞的表观遗传调控来抑制抗病毒基因的表达。


流感病毒的感染有时候是严重甚至是致死的，但是大多数人基于自身免疫系统的帮助，可在几天之内恢复健康。看似简单的病毒与其宿主的相互作用实际上并不简单，流感病毒善于绕过其宿主的防御。比如，它们可以利用细胞内蛋白合成机制来产生病毒蛋白，以敌对免疫反应。最近，美国洛克菲勒大学Alexander Tarakhovsky等人描述了另一种病毒规避机制。他们指出，一种称做NS1的流感病毒蛋白能够模拟宿主细胞组蛋白，而组蛋白能够调节宿主基因表达。通过影响这种调节机制，病毒抑制了宿主细胞产生抗病毒蛋白。相关论文发表在3月14日《自然》杂志上。


细胞根据不同发育阶段以及环境中的免疫刺激，紧密的调节特殊蛋白的表达。基因调节可以以不同的方式被改变，包括转录因子（结合DNA来调节特定基因的转录），或者是通过表观遗传修饰，可遗传的改变DNA的蛋白质（不影响DNA序列但是改变转录效率）。自从这些机制在20多年前第一次被提出后，表观遗传已经快速的成为了一个已经深入研究的领域。


组蛋白甲基或者是乙基的修饰是一种常见的表观修饰改变，它也是染色体的构建模块，可以帮助DNA包装为染色体。四种主要的组蛋白(H2A, H2B, H3 和 H4)组成了一个球形结构以及没有结构的氨基酸末端尾巴（能够被带正电的氨基酸控制如赖氨酸以及精氨酸）。这些氨基酸可以通过酶的添加、移除甲基或者乙基被修饰。这样的修饰改变了组蛋白与DNA的相互作用，反过来导致了染色体的动力学变化，引起染色体特殊区域去折叠或是招募其它的蛋白质到特殊的位点。因此，通过调节DNA特殊区域的可接近性，表观遗传修饰能够调节基因表达。


一些表观遗传改变与激活基因转录的位点有关。比如，组蛋白H3氨基酸序列ARTK赖氨酸残基的甲基化。研究者发现，H3N2流感病毒包含的一个氨基酸序列(ARSK)与组蛋白ARTK非常类似。这个被模拟的序列即ARSK，发现于病毒的NS1蛋白，它对病毒结构并不重要，但是在规避宿主免疫系统时起着重要的作用。研究这认为，这个序列的功能与ARTK也是相似的，即NS1尾巴可以作为蛋白修饰酶Set1（一种赖氨酸转甲基酶）的底物。


Alexander Tarakhovsky及其同事也证明了H3N2的组蛋白模拟尾巴与转录延伸复合体PAF1C可以直接作用。转录酶RNA聚合酶II在形成mRNA的时候，PAF1C被认为是招募Set1酶来使H3K4甲基化。NS1结合PAF1C影响了宿主细胞基因转录。事实上，研究者发现当人类肺部组织的细胞被H3N2病毒感染时，快速诱导基因的转录被抑制。但是当细胞被突变过的不能结合PAF1C的H3N2病毒感染时，这些基因的转录不会被影响。此外，作者提供了令人信服的证据，NS1组蛋白样的尾巴与PAF1C的相互作用会影响抗病毒基因的转录。因此，组蛋白模拟可能会支持病毒感染，也许会给有这样能力的病毒一个选择有利性。


这样的机制是否只针对H3N2病毒呢？它会成为近期的进化适应么？更重要的是，拥有这种机制的病毒会不会在感染性和致病性有变异呢？H3N2病毒是一个新兴的病毒亚型，在2011到2012流感季只引起了有限的几种人类传染病。然而，他们的致病性与标准季节性的流感病毒相当。研究更多的流感病例来预测其对公共健康潜在的影响，研究其它的新型流感病毒是否有这样的机制对于研究这样的机制是否是新的进化类型是十分必要的。即使组蛋白模拟没有广泛传播，或者没有显著的改变疾病的致病性，Alexander Tarakhovsky及其同事的发现也许会提供一个抗病毒药物的新靶点。


这个发现引出了另一个有趣的问题：如果一个人同时感染了H3N2病毒以及另一种更致病的流感病毒该怎么办？比如高致病性的H5N1？或者如果H5N1病毒获得NS1序列会发生什么？抑制抗病毒的作用与高致病病毒的联合有可能会导致导致灾难性的后果。


出于对重组H5N1病毒的担忧，解决这些问题的研究可能会被阻碍。但是进行中的病毒研究就仍然是必须的。虽然表观遗传调节对科学家来说的新兴的领域，其它基因调节的机制毋庸置疑仍然需要被发现。而且能够确定的是，病毒已经能够干扰这些调节过程，并利用它们为自己服务。