Mol cell：干细胞的自杀开关

人类胚胎干细胞（hESCs）为“牺牲小我，成全大局”这一箴言赋予了全新的意义。不同于所有其他已知的人类细胞类型，hESCs总是准备着一旦发生DNA损伤时便立即拔剑自刎。来自北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员将这一发现发布在了5月3日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

作者们认为，人类胚胎干细胞可形成早期胚胎，并最终生成机体内的每一种细胞类型。因此，DNA损伤触发的快速自毁机制有可能防止潜在的危险突变扩散至整个发育的生物体。

德克萨斯大学圣安东尼奥分校的干细胞研究人员Christopher Navara（未参与该研究）表示：“数据是令人信服的。人类胚胎干细胞采取了一些独特的细胞周期和细胞死亡调控机制来平衡快速增殖，维持稳定、健康的基因组。”

四年前，北卡罗来纳大学教堂山分校的Mohanish Deshmukh和同事们发现神经元（不同于干细胞，不会发生细胞分裂）可以限制细胞凋亡，使自身度过压力或细胞损伤时期存活下来。为了探究发育谱另一端的凋亡，研究人员进一步分析了不断分裂的人类胚胎干细胞。研究人员提出了两种假说：第一个假说认为人类胚胎干细胞高度抗凋亡是因为这些细胞在胚胎早期只占50%，因此每个细胞都极其宝贵；另一个假说则提出由于每个细胞中的DNA损伤会迅速蔓延至整个胚胎因此人类胚胎干细胞对凋亡高度敏感。“我们觉得它有可能选择了其中的一条路，我们对此感到很好奇，”Deshmukh说。

首先，研究人员将胚胎干细胞置于可引起DNA损伤的化疗药物中。他们发现相比于成纤维细胞在24小时候才发生死亡，100%的胚胎干细胞仅在短短5小时内便全部死亡。“这与我们和其他研究团体观察到的与人类胚胎干细胞DNA损伤敏感性相关的发现相一致，”Navara说。

当Deshmukh研究小组通过另一途径，例如破坏细胞骨架来对胚胎干细胞施压时，发现细胞并没有快速死亡，表明它们只是对DNA损伤急剧敏感。Deshmukh说：“DNA损伤是一种胚胎干细胞无法容忍的创伤。这对于它们而言是灾难性的。它们发生任何的突变都会通过系统迅速地扩散。”

细胞凋亡是一个漫长的过程，涉及一种称为Bax蛋白的激活，Bax移动到线粒体触发释放caspases，或“刽子手”蛋白引起细胞死亡。为了解析人类胚胎干细胞开始启动这一过程的机制，研究人员用一种抗体标记了Bax，当蛋白质处于活性状态时抗体会发光。他们惊讶地发现在健康人类胚胎干细胞中Bax就已经处于活性状态，这完全不同于其他细胞类型只有在细胞损伤或死亡时Bax才会被激活。Deshmukh说：“我感到震惊，我觉得一定是哪里出现了问题。我们花了大量的时间来说服自己这些细胞是健康的，并没有处于濒死状态。”

研究人员还观察到活性的Bax并没有定位在线粒体而是在高尔基体中。有可能是细胞将活性Bax困住在那里，就如同将枪锁在箱中，防止它意外触发细胞死亡。“细胞激活它，将它栓在一个不会引起即刻损伤的地方。以这种方式，Bax随时准备一接受到命令便即刻行动，”Deshmukh说。

有趣的是，人类胚胎干细胞一旦开始分化，即便仅在24小时后，它们也不会再含有活性的Bax，这表明对DNA损伤的极度敏感只存在于早期发育的短短数天内。

现在研究小组正在开展研究是什么使得Bax在人类胚胎干细胞中组成性激活，它是如何定位到高尔基体的。尽管hESCs被广泛应用到再生医学研究中，科研人员对于它们的生物学仍然知之甚少。Deshmukh说：“大多数研究都聚焦于这些细胞形成分化细胞的机制。我们很惊讶，我们对于基础生物学了解的实在是太少了。”