发现大脑功能和发育的关键线粒体蛋白

巴塞罗那大学细胞生物学系主任Eduardo Soriano教授领导的IRB Barcelona研究团队，在2012年5月8日的Nature Communications上发表了一项研究，他们发现了一个含六个基因的新家族，该家族在神经元中调节线粒体的定位和活动。许多神经学疾病，包括帕金森症和各类型腓骨肌萎缩症Charcot-Marie-Tooth，都是由控制线粒体转运（为细胞功能提供能量）的基因变异引起的。“我们发现了一组在神经系统高表达的新基因，在神经系统活性和发育至关重要的生物过程，它们起着独特作用，”IRB Barcelona神经生物学和细胞再生组的领导者Eduardo Soriano解释道。神经元能量供给是由调节线粒体动力学的分子机制控制的，该机制包括驱动蛋白Kinesin、线粒体融合蛋白Mitofusins、Miro1-2 和Trak2 蛋白。研究人员在线粒体中发现了控制线粒体动力学的一类新蛋白家族。这个蛋白家族由位于X染色体上的一系列包含armadillo (Arm) 重复结构的基因编码。通过比较基因组分析，科学家发现该Armcx基因簇只存在于进化程度较高的哺乳动物中，这类哺乳动物以体内受精和发育为特征，被称为真哺乳亚纲（Eutheria）。并且这些基因是由同一个祖先（Armc10基因）进化而来的。“该发现暗示了进化与线粒体生物学的关联。当大脑的大小、功能和结构进化时，线粒体转运过程也变得更复杂，而可能需要额外的调节机制，”Soriano说。“我们在原始哺乳动物（如有袋类哺乳动物（袋鼠）和尚存的胎盘哺乳动物）中，发现了这些新基因的起源，说明它们与人类进化史上大脑皮层复杂性的提高相关，”该研究的作者之一，遗传系教授、BKC附属中心IBUB成员Jordi Garcia-Fernàndez补充到。研究人员发现在发育中的和成熟的神经系统中，该Armcx基因簇高度表达。进一步的研究发现Armcx3表达水平可以调节线粒体动力学和神经元之间的转运，而Alex3通过Ca2+依赖方式与Kinesin/Miro/Trak2复合体相互作用。大脑正常功能需要很高的能量。而且能量必须在神经元之间合理分配——从大脑到四肢，这些带有分支细胞能长达数十厘米。该Armcx基因簇形成了线粒体“wheel”车轮机制的一部分，该机制依据每个细胞的能量需求来调节它们的定位。“它们就像细胞线粒体传输的额外控制，能与线粒体传输的主要调节蛋白相互作用。”Armcx基因簇的蛋白产物还有一个惊人特性，它们不仅存在于线粒体中（其作用已知），还存在细胞核中，而它们在细胞核内的功能还是未知的。“这些新蛋白可能参与了基因表达的调节，目前我们正在研究这种可能性。”这些蛋白除了对大脑病理学有潜在影响，研究者相信它们可能与代谢类疾病和癌症也有关联。