AMPK在胰岛素信号转导通路中的作用

摘要　　单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated potein kinase， AMPK)作为一种细胞能量调节器， 当细胞经历代谢应激反应时， 伴随着细胞内AMP水平或AMP与ATP的比例升高， AMPK被AMP激活， 其活化的结果导致脂肪酸氧化的增加以产生更多ATP; 同时， 抑制ATP消耗， 综合效应是帮助细胞度过急性损伤， 暂时保障细胞的存活。因为一些治疗2型糖尿病的药物通过激活AMPK而发挥作用， 故AMPK被认为是各种潜在的和有效的抗糖尿病药物的靶效应器。5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷(5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside， AICAR)， 进入细胞后被磷酸化变成ZMP， 后者类似AMP也能够激活AMPK。因此， 我们采用AICAR激活AMPK， 观察活化的AMPK对脂肪细胞能量代谢及胰岛素信号途径的作用。结果显示， 脂肪细胞中的AMPK被激活后， 丙酰辅酶A (malonyl-CoA， 一种脂肪酸氧化作用的抑制剂及脂肪酸合成的前体中间产物)浓度下降80%; 在已分化的3T3-F442a脂肪细胞中， AICAR通过激活AMPK， 增强胰岛素对Akt/PKB的激活和GSK3的磷酸化。相反， 在AICAR预处理的细胞中， 胰岛素对mTOR的激活能力被降低; 同时， mTOR下游效应器(如p70S6K、S6及4E-BP1)的磷酸化也降低。结果还显示， AMPK可在体外直接磷酸化mTOR， 并抑制其自身的磷酸化活性。与此相应， 2-双脱氧葡萄糖诱导的AMPK活化可导致TSC2缺乏的MEF细胞中mTOR的抑制。以上研究结果表明， AMPK在多个方面调节mTOR， 并首次揭示AMPK直接磷酸化mTOR， 导致其酶活性的改变。总之， AMPK全面参与了调节脂肪细胞的能量代谢: 抑制脂肪酸及蛋白质的合成、刺激脂肪酸的氧化作用。