Cell：改写教科书的遗传学新发现

在过去的十年里，表观遗传学领域的研究揭示了化学修饰碱基是人类基因组的丰富组件，使得我们放弃了在高中学习的DNA由4个碱基组成的遗传学概念。

现在来自康奈尔大学维尔医学院的研究人员获得的一个遗传学新发现将再次迫使我们重写教科书。然而，这一次的研究发现与RNA相关。RNA像DNA一样携带着关于我们的基因以及它们如何表达的信息。研究人员发现了一种新的RNA碱基修饰，他们认为这将彻底改变我们对于基因表达的理解。

这一发布在5月17日《细胞》（Cell）杂志上的研究报告表明长期被视作是生成蛋白质的简单蓝图的信使RNA(mRNA)，它的一个碱基腺嘌呤上往往会被添加一个甲基（methyl group）而发生化学修饰。过去mRNA被认为只包含4个碱基，新研究表明第5个碱基——N6-甲基腺苷（m6A）遍布转录组。研究人员发现高达20%的人类mRNA常规发生了甲基化。超过5000种不同的mRNA分子包含m6A，这意味着这种修饰有可能广泛的影响了基因的表达模式。

文章的资深研究员、康奈尔大学维尔医学院药理学副教授amie R. Jaffrey博士说：“这一新发现改写了mRNA组成的基本概念，50年来没有人想到mRNA包含了可以调控功能的内部修饰。”

Jaffrey 说：“我们知道DNA和蛋白通常受到化学转换修饰，在健康和疾病状态下对于它们的功能产生了深远的影响。然而一直以来生物学家们都认为mRNA只是DNA和蛋白质之间的一个中间物。现在我们知道mRNA要复杂得多，RNA甲基化缺陷可能导致疾病发生。”

事实上，作为研究的一部分，研究人员证实肥胖风险基因FTO编码了一种能够逆转这种修饰的酶，可将mRNA中的m6A残基转换为普通的腺苷。携带FTO突变的人会拥有过度活性的FTO酶，导致m6A低水平，并引起食物摄入和代谢异常导致肥胖。

研究人员同样还揭示了m6A与其他疾病的联系。

“我们发现m6A存在于与人类疾病相关的基因编码的大量mRNAs中，包括癌症和几种脑疾病例如自闭症、阿尔茨海默氏症和精神分裂症，”首席研究员、Jaffrey实验室博士后Kate Meyer说。

“RNA甲基化是一种可逆的修饰，似乎是各种各样生物信号通路和生理过程的一个中心环节，”Meyer说。  

Jaffrey博士说第一次在mRNA中检测到m6A是在1975年，但当时科学家们不能确定这一发现是否是受到其他RNA分子污染的结果。超过90%的RNA或是转运RNA (tRNA)或是核糖体RNA (rRNA)，这些细胞的主力通常会受到修饰。

然而Jaffrey博士说他一直对于mRNA可能会被修饰这一想法感兴趣。“DNA、蛋白质和其他形式RNA会被修饰，mRNA为什么不会？”他说。因此他和他实验室的研究人员开发出一种技术帮助揭示了取自小鼠和人类样本的mRNA的甲基化作用。


研究人员采用了两种不同的可识别和结合mRNA中m6A的抗体选择性分离出包含m6A的mRNAs。通过对这些mRNAs进行新一代测序，他们能够鉴别分离出的每一个mRNA的序列。来自康奈尔大学维尔医学院生理学系和计算机生物医学研究所助理教授、文章的共同作者Christopher Mason博士和Olivier Elemento博士随后开发出了计算机算法解析了这些甲基化mRNAs每一个的特性。

研究人员并不知道他们在人类中检测到的数以千计m6As是如何发挥作用调控mRNAs功能的，但是他们注意到m6As定位在mRNA序列的“终止密码子”附近。这些区域会发送终止mRNA翻译的信号，表明m6A有可能影响了核糖体的功能。文章的共同首席研究人员Mason博士说：“但是我们真的不知道。它有可能使得其他的蛋白质结合到了mRNA上，或是使得这些mRNAs加入到了全新的调控信号通路中。我们的生物信息学分析提供了一些线索关于甲基化作用对RNA功能可能产生的影响。

事实上在他们的研究中，研究人员已经发现m6A位点经常出现在跨越几个脊椎动物物种的高度保守的mRNA区域。“这表明m6A位点不仅对于人类非常重要，而且在数亿年的进化选择下保存了下来，因此有可能对于所有动物均至关重要，”Mason博士说。

“这是首次证实一个表观转录组（epitranscriptomic）修饰——RNA功能的改变不是由于基本序列改变导致，”他补充说。

Jaffrey 博士说：“这些研究结果是非常、非常令人兴奋和惊叹的。当你想到mRNA已经存在了如此之久，然而却无人意识到，在这段时间内，它们以这种方式受到调控。就在我们的眼皮底下。”

除了研究m6A如何在细胞中调控mRNAs，研究人员现在正将焦点放到鉴别调控mRNA甲基化的酶和信号通路上。

他们的研究已经证实FTO能够扭转腺苷甲基化，并表明它对相当大比例的细胞mRNA起作用。“FTO突变估计发生在全球10亿人中，是肥胖症和2型糖尿病的主要病因。我们的研究将mRNA中m6A的水平与这些主要健康问题联系到了一起，并首次确定了FTO有可能靶向的mRNAs，”Meyer博士说。

研究人员目前正在致力了解携带FTO的患者中的m6A调控缺陷引起肥胖和代谢性疾病的机制，他们同时还在开发测试迅速鉴别可以抑制FTO活性的化合物。这些化合物有望抑制人类中发现的过度活性的FTO，有可能促成肥胖和糖尿病的新型疗法。

其他的研究共同作者包括康奈尔大学生理学和生物物理学系、Mason博士综合功能基因组学实验室成员Yogesh Saletore和 Paul Zumbo。

康奈尔大学维尔医学院已经提交了一份关于检测m6A.技术的临时专利。该研究获得了美国国家卫生研究院基金和Starr癌症联盟（Starr Cancer Consortium）的资助。