F1000推荐武大Cell子刊封面文章

来自武汉大学生科院，加州大学圣地亚哥分校的研究人员发表了题为“Nuclear Matrix Factor hnRNP U/SAF-A Exerts a Global Control of Alternative Splicing by Regulating U2 snRNP Maturation”的文章，报道了脊髓性肌萎缩研究方面的重要进展，相关成果公布在Molecular Cell上，并被作为封面文章推荐。生物通 www.ebiotrade.com
同时这一文章也入选了Faculty of 1000 Biology，被推荐为本领域有重要进展文献。来自德国马普研究院的Reinhard Luehrmann评论道，应用一种RNA转录组高通量测序技术，文章作者从最初的观察汇总，进一步了解了hnRNP U在全基因组范围内剪接调控方面的重要性。文章通讯作者是武汉大学付向东教授，第一作者是博士生肖锐和唐鹏。
脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy ，SMA)是一种常见的常染色体遗传性疾病，大约发生于1 /6000 的新生儿当中，脊髓性肌萎缩的发生与基因SMN2外显子7可变剪切具有重要的关系。SMA病人的运动神经元生存蛋白基因之一SMN1发生丢失，而SMN2基因完好无损。然而，SMN2基因所表达的pre-mRNA的7号外显子（exon7）剪接效率低下，导致无功能蛋白质生成。因此，提升7号外显子的剪接效率成为目前临床上治疗该遗传疾病的主要策略。生物通 www.ebiotrade.com
在这篇文章中，研究人员采用了RNA干扰技术，从人类基因组所编码的340个潜在RNA结合蛋白中筛选出一组抑制7号外显子剪接的蛋白质，其中包括核基质因子SAF-A。这一蛋白又名hnRNP U（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U），具有DNA和RNA双重结合功能，被发现在X-染色体失活，DNA损伤修复，生物钟调控，以及干细胞调控中发挥功能。这一团队发现降低hnRNP U表达可以大幅提升SMN2基因7号外显子的剪接效率，有望为脊髓性肌萎缩症的治疗提供新靶点。
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为了解析hnRNP U的作用机制，研究人员又使用转录组高通量测序方法（RNA-seq）和可变剪接调控数据挖掘，发现该蛋白调控多个基因的可变剪接。他们采用高端的CLIP-seq（紫外交联免疫共沉淀-高通量测序）技术，解析出该蛋白在人类宫颈癌细胞转录组里的结合位置。
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深度数据分析揭示出该蛋白调控可变剪接的机制非常独特，是通过与小核RNA（snRNA）结合，而非与pre-mRNA的结合。这一研究证明该蛋白不但影响U2小核RNA-蛋白质复合体（U2 snRNP）的成熟，同时调控该复合体成熟工厂"卡哈尔小体"（Cajal body）的形态。
这一研究成果发现hnRNP U蛋白对该外显子有显著的剪切抑制作用，且发现全新的作用机理——hnRNP U对可变剪切的影响不依赖于它对mRNA的结合，而是通过影响核心剪切复合体 U2（U2 snRNP）的成熟而在全基因组范围内进行可变剪接调控。此研究不仅对治疗脊髓性肌萎缩提供了有价值的理论依据，也为揭示hnRNPU在转录后基因调控的功能翻开了新的一页。生物通 www.ebiotrade.com
付向东教授曾发表Nature文章，发现组蛋白赖氨酸脱甲基酶LSD1能对对目标基因活化程序起初级调控的作用，这说明LSD1复合体的特定的成分的表达模型可能调控着哺乳动物器官的基因调控程序。