PLoS ONE：Mdm2-p53通路新发现

日，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现，Mdm2内RING结构域的突变使其丧失了E3泛素连接酶活性，却增强了p53的转录活性及p53-p300之间的相互作用。相关研究成果于5月29日发表在PLoS ONE上。

p53基因是一种抑癌基因，是细胞生长周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能息息相关。p53主要被E3泛素连接酶Mdm2所调节，Mdm2泛素化p53，然后由蛋白酶体所降解。Mdm2除了具有泛素连接酶的作用外，现在已经广泛的认为它还能够抑制p53的转录活性，这主要是通过它结合并掩盖p53的反式激活结构域所致。

以往的研究认为，Mdm2抑制p53活性的能力与Mdm2的泛素连接酶活性无关，仅仅是通过Mdm2与之结合所致。但是2007年的一项研究否认了这个观点，研究人员在小鼠细胞内Mdm2的RING结构域敲入了一个半胱氨酸到丙氨酸的点突变(C462A)。因此，老鼠的胚胎成纤维细胞具有这种突变。后续研究发现，这种突变的Mdm2失去了E3泛素连接酶活性，而且它仍能够结合到p53，但是它却丧失了抑制p53的作用。

在这项研究里，研究人员Hilary V. Clegg等人利用Mdm2C462A 小鼠模型，进一步研究了Mdm2的RING结构域对p53的影响。研究发现，在体内Mdm2C462A蛋白不仅不会抑制p53，对比于完全缺乏Mdm2，Mdm2C462A却增强了p53对其靶基因p21/CDKN1A、MDM2、BAX、NOXA及14-3-3σ的转录活性。

除此以外，他们还发现， Mdm2C462A 促进了p53与乙酰基转移酶CBP/p300之间的相互作用，而且 Mdm2C462A 不能与它的同源物及Mdmx异聚化。这表明Mdm2抑制p300-p53之间的相互作用，Mdm2与Mdmx之间的相互作用都需要完整地RING结构域。

为此，Hilary V. Clegg表示，该研究能够帮助我们更好的理解Mdm2-p53通路复杂的调节机制，并对靶向Mdm2的化疗药物的开发具有重要的影响。