阿尔茨海默症中神经元营养细胞的复仇

当阿尔茨海默症患者的大脑细胞开始渗出过多淀粉样蛋白amyloid时，平时为神经元提供营养和保护的星形胶质细胞astrocyte一反常态，对神经元发动自杀式袭击。

所有的神经元都分泌Amyloid，并且分泌量随着年龄的增长而增加，而在阿尔茨海默症中Amyloid会大量累积。在这种情况下，过多的Amyloid会激活为神经元清除垃圾并输送血液、氧和营养物质的星形胶质细胞并引起发炎。

目前研究人员发现了星形胶质细胞的另一种回应方式，即将神经酰胺和PAR-4蛋白打包。这两种物质各自都是有害的，但如果凑在一起，就会成为“死亡组合，”Georgia健康大学医学院的生化学家Erhard Bieberich博士说。

该研究发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。该文章的共同作者Bieberich形象的说：“如果神经元产生了有毒物质并丢在你家门口，你会怎么做？你多半会做些什么来保护自己吧。”

研究人员认为，星形胶质细胞产生的这种脂膜包裹最终会将两种细胞都杀死，这就能解释阿尔茨海默症中的脑细胞死亡和萎缩。“如果星形胶质细胞死亡，那么神经元也会死，”Bieberich说。研究显示过多的淀粉样蛋白并不能单独杀死脑细胞，Bieberich认为“必然存在使amyloid具有毒性的另一过程；不然神经元就会在产生一个大斑块前被自身毒害，”他说。“神经元会先死亡。”

这项研究发现amyloid能激活caspase 3并诱导原代培养的星形胶质细胞凋亡，而抑制caspase 3能避免该过程。用shRNA下调PAR-4（一种使细胞对sphingolipid ceramide敏感的蛋白）也能阻止上述细胞凋亡过程。与此一致的是，5xFAD小鼠大脑（AD 患者大脑）中amyloid斑块周围的星形胶质细胞caspase 3被激活，而当PAR-4和神经酰胺同时表达时这些星形胶质细胞会发生凋亡。研究者并未在缺乏nSMase2的星形胶质细胞中观察到上述凋亡现象，说明nSMase2生成的神经酰胺对于amyloid诱导的凋亡是至关重要的。

在体内和体外试验中，PAR-4和神经酰胺抗体都能阻止amyloid诱导的细胞凋亡，说明凋亡是由外源性的PAR-4和神经酰胺介导的，而这可能与细胞分泌的脂质小囊泡有关。正常情况下神经酰胺和Par-4并不在小囊泡中，而是分别位于细胞的两个独立部分。当遇到amyloid时神经酰胺会促使两者结合。

神经酰胺和Par-4被包入的脂质膜小囊泡，被称为胞外体exosomes；细胞分泌上千种这样的囊泡，而科学家才开始了解这些囊泡的一般功能。他们将致死的胞外体称为apoxosomes。

通过对条件培养基上的脂质体小囊泡进行分析，证实amyloid能诱导含PAR-4和神经酰胺的胞外体分泌。而nSMase2缺陷型的星形胶质细胞不分泌这种胞外体，说明神经酰胺在该过程中必不可少。研究人员在nSMase2缺陷型的星形胶质细胞中添加神经酰胺，能使胞外体分泌恢复。星形胶质细胞能吸收分离得到的含PAR-4和神经酰胺的胞外体，在这种情况下即使不存在amyloid细胞也会凋亡。

据阿尔茨海默症协会消息，阿尔茨海默症的风险因素包括衰老、家族史和遗传。越来越多的证据显示，阿尔茨海默症与心血管疾病具有许多共同的风险因素，如高胆固醇、高血压和缺乏运动等。