药物研发新突破，为分子配对

人类开发新药总是充满着经验性猜测和侥幸。但随着先进计算机技术的发展，科学家已经能够通过模拟和建模寻找药物靶点。Texas大学的计算机科学教授Chandrajit Bajaj在这一领域进行了超过20年的研究。他对药物研发过程的每一个阶段进行了系统化的研究，希望改善计算机药物研发中的算法，提高药物研发的速度和准确性。Texas大学Bajaj博士的研究团队通过单颗粒低温电子显微技术，重建了蛋白质的高分辨率3D图像，能显示蛋白的二级结构（α螺旋和β折叠），该文章发表在Journal of Structural Biology杂志上。在该文章中，研究人员应用专业的生物物理学算法和Texas高级计算中心（TACC）的高性能平行处理超级计算机，结合了建模、模拟、分析和可视化，大大提高了重构模型的分辨率和准确性。近来有研究显示，随着每亿元研发经费被FDA批准的药物越来越少，节省研发经费和时间的需求在不断增长。这就增加了开发快速低成本药物研发方法的重要性。研发新药一般始于对引发疾病的病毒、细菌或突变进行详细分析。通过X光照射样本，电子显微镜能得到相关分子接近自然条件的纳米级图像。这些显微镜得到的图片充满斑点而且混乱，必须先进过处理才能应用于建模。结合100,000张处理过的图像，研究人员就能得到目标分子的3D结构模型。在药物研发中结构是很重要的特征，因为它代表了相关分子的形态和形态互补性，决定了两个分子相互契合的程度。分子的契合程度是一种药物是否能结合靶点的主要因素，也是完成其使命的第一步。正确的3D模型使研究人员能理解、识别和检测病毒上的潜在结合位点。图像重构和建模算法的改进，使Bajaj及其同事得以识别分子的二级结构，如单独的侧链。侧链是分子中心向外延伸的松软但至关重要的臂。要准确的预测药物的结合能力，就必须得到该水平上的详细信息。一旦得到了目标分子的结构，就需要检测潜在药物化合物是否能与靶位点结合。Bajaj的研究对象是HIV病毒，研究人员筛选的药物需要能结合到病毒表面特异位点，并且对病毒发出信号告诉它目的地已经达到。这种药物会诱使病毒将其内容物释放在细胞外基质中，而不是将病毒遗传物质注入宿主细胞，这样HIV病毒就不能对机体造成损害。然而在众多的潜在化合物中，科学家怎样搜索能结合靶标区域的药物分子呢？近十年，计算机科学家找到了更快的搜索方式，称之为“Googlization”。 Bajaj将这种方法应用到了药物靶点筛选中。研究人员基于两个分子结合时的结合能量和生化动力学，列出了靶点的需求清单，对药物分子进行评价，从而寻找最合适的化合物。随后研究人员对评级最高的分子进行可视化建模和分析，以研究其方法的有效性并进行改进。研究人员必须确信他们找到的化合物不会与其他重要生物分子结合，因为这样会造成严重的副作用。化合物可能的结合数据相当庞杂，但改进了计算机软件和算法后，这一问题就能引刃而解。为此Bajaj几乎使用了TACC的所有计算机系统。计算机药物研发在学术界和产业界都是热点话题。Bajaj博士对复杂的传染性疾病药物设计、药物特性和药物转运进行了成功的计算机建模，大大改善了药物模型的分辨率和准确性，提高了药物研发的速度，降低了成本。Bajaj称过去需要数月的工作，现在只需要几天就可完成。有科学家称，该项研究有望改革药物研发工作程序。