干细胞的小生境

近日，国际知名评论文章Nature Reviews Molecular Cell Biology 在线刊登的一篇文章中揭示了干细胞的小生境。干细胞存在于一个专门的小环境中，被称为小生境，它能够产生调节干细胞特性和维持的信号。对于干细胞的维持而言，在物理上贴紧小生境同样很重要，如今Niola等人发现了ID（DNA结合的抑制因子）蛋白质如何使神经干细胞同步发生对其小生境的干性和锚定。


突变小鼠——神经干细胞中的Id基因被特别敲除——会在出生后的24小时内死亡，并且它们的脑细胞增殖能力表现出了明显的减少。重要的是，与对照细胞相比，神经干细胞以更高的频率退出了细胞周期，同时干细胞隔室也被减小了。培养的突变神经干细胞始终具有一种严重受损的增殖及自我更新能力，并且过早地分化。


ID蛋白异质二聚物与基本螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子一道抑制了它们的DNA结合，同时Niola等人发现，编码RAP1 GTPase活化蛋白（RAP1GAP）的基因成为了ID蛋白的一个直接目标。在ID蛋白存在的情况下，Rap1gap启动子被关闭，然而在缺乏ID蛋白的突变神经干细胞中，bHLH因子（可与ID蛋白相互作用）能够与Rap1gap启动子相结合，并将其激活。


当神经干细胞在一个能够促进其分化的介质中被培养后，损失的干细胞标记物与ID蛋白的下调、RAP1GAP的上调，以及RAP1活性的抑制相一致。此外，敲掉Id的小鼠的大脑表现出了脑室区域的RAP1GAP的异常表达，表明ID蛋白在活的有机体中抑制了RAP1GAP表达，从而维持活化的RAP1。


RAP1是一种GTPase，已知能够调节整合素信号以及调节细胞粘附。培养的突变干细胞始终缺乏ID蛋白，并因此具有RAP1活性，表现出了黏着斑的减少，同时不能粘附在包含有层粘连蛋白或纤连蛋白的细胞外基质（ECM）上。此外，Rap1gap的RNA-调节静默修复了针对ECM的神经干细胞粘合度，表明ID–RAP1GAP–RAP1路径是干细胞粘附到ECM上所必须的。


那么随着大脑中的ID下调，RAP1GAP积聚的功能意义是什么呢？神经干细胞在下脑室区建立了依赖与整合素接触的内皮细胞，从而构成了它们的维持小生境。ID蛋白在胚胎和出生后大脑的神经干细胞隔室中的失活减少了它们在神经小生境中的粘附和驻留时间。因此，ID–RAP1GAP–RAP1路径是神经干细胞锚定它们的小生境，以及维持干细胞隔室所必须的。


更进一步的研究将阐明ID–RAP1GAP–RAP1路径的功能是否在其他干细胞中使自我更新与粘附小生境同步。