Nature：大规模处方药筛查

基于已知可引起副作用的分子与药物化学结构的相似性，来自加州大学旧金山分校药学院和诺华生物医学研究所等机构的研究人员利用一套新的计算机模型成功地预测了当前数百种药物的副作用。相关论文发布在6月10日的《自然》（Nature）杂志上。

药物常常会与不止一个靶点，而是临床治疗副作用相关的数以百计的靶点互作。聚焦当前已知安全记录或副作用的656种处方药，研究小组预测了这些的不良靶点以及由此潜在的副作用。

该项目的联合顾问、加州大学旧金山分校制药化学系教授Brian Shoiche表示这是相对以往工作取得的一项重大的飞跃，过去从未一次解析数百种化合物。

因此，它为研究人员提供了一条潜在的新途径集中全力开发出对患者而言最安全的化合物，同时有可能节省每年因研究和开发失败药物而导致的数十亿美元的投入。

Shoichet的实验室以利用计算机模拟鉴别已知药物新靶点而闻名。Shoichet说：“最令人惊讶地是发现了药物的泛靶向性，每种药物击中了10%以上的靶点，这些副效应靶点常常与过去已知的药物靶点无关。而这是利用标准的科学方法很难进行预测的。”

药物不良反应是仅次于效益，导致临床实验中有潜力的药物失败的第二位的常见原因。常常提到开发一个获得批准的药物需要15年时间大约10亿美元的成本，而近期评估每个药的成本值在40亿到120亿美元之间，这取决于评估中涵盖了多少的失败。

“这基本上给予了你一个电脑化的安全面板，当你决定对数十万种化合物开展研究时，你可以通过运行一种计算机程序来优先考虑那些有可能更安全的化合物，”文章的共同第一作者Michael Keiser博士说。

该研究的资金资助机构之一、美国国家卫生研究院下属国立综合医学研究所基于结构药物设计研究资金的监管人员Peter Preusch说它还为鉴别已经上市的药物潜在的新用途提供了可能性。

Preusch 说：“通过提供一种方法来鉴别一种药物的意外靶点，这一进展不仅帮助简化了药物开发的渠道，还将提供有价值的指引努力重新调整现有药物的用途用于治疗新的疾病。这项工作也代表了一项有可能在医药领域找到更广泛的应用的杰出贡献。”  

当前的项目是基于加州大学旧金山分校开发的以化学结构为核心比较靶标相似性的方法SEA (Similarity Ensemble Approach)，通过将每个药物的形状与数千种其他的化合物相比较，从而预测出它们有可能结合到哪种蛋白质上。这一技术被连线杂志（Wired magazine）称为“2009年顶级技术突破”（ Top Scientific Breakthroughs of 2009）

在这一项目中，加州大学的研究人员对当前临床应用的656种药物进行了计算机筛查，预测了最有可能结合到出现在诺华安全面板上的73个靶蛋白的药物，并检测了这些药物的副作用例如导致心脏病发作。生物通 www.ebiotrade.com  

计算机模型确定了656种药物1241个可能的副作用靶点，其中348个靶点曾被诺贝专有药物互作数据库证实。另外151个靶点揭示了诺华通过实验检测的这些药物从前未被确定的潜在副作用。其中一些是雌激素的合成形式，多年来已知可以引起不知原因胃痛。筛查结果显示它们有力地结合到了一个称为COX-1的靶点，COX-1是非甾体抗炎药的靶点。诸如阿司匹林一类的非甾体抗炎药也可引起胃痛、溃疡和出血。