生物物理所Cell Res揭示新开关机制

来自中国科学院生物物理研究所和美国克利夫兰诊所的研究人员在结构生物学研究中取得新突破，揭示了一种新型的膜依赖性talin FERM结构域开关调控机制。相关论文“A novel membrane-dependent on/off switch mechanism of talin FERM domain at sites of cell adhesion”发表在6月19日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。生物通 www.ebiotrade.com
来自中科院生物物理所的张荣光研究员和克利夫兰诊所的Jun Qin为该文章的共同通讯作者。张荣光课题组的主要研究方向是利用同步辐射X射线光源方面的资源与技术优势，从事具有重要生物学功能或与人类重大疾病相关的蛋白质的结构与功能研究，同时开展基于同步辐射光源的结构生物学技术和方法的研究。
细胞粘着分子（Cell Adhesion Molecules, CAMs）是位于细胞表面一大类蛋白质分子，与机体组织的构成和细胞迁移等生命活动密切相关。近年来，越来越多的研究表明，细胞粘着分子的缺陷与包括癌症在内的多种人类重大疾病有着密不可分的关联。生物通 www.ebiotrade.com
整合素(Integrin) 是最重要的细胞粘着分子之一，是介导细胞-细胞外基质、细胞-细胞粘附的一类表面受体家族,它的激活对于多细胞组织的功能和发育是十分重要的。近来有研究表明talin对于整合蛋白的激活是非常关键的，talin通过将talin的N末端FERM结构域同时结合到内膜表面和integrin β胞质尾区而诱导了整合蛋白胞外结构域构象的改变从而引起了整合蛋白的激活。因为血栓的形成、白细胞的转移、血管发生和肿瘤细胞的转移都与整合蛋白的激活有关,所以研究talin在整合蛋白激活中的作用机制对于疾病的发生和治疗有着十分重要的意义。
在这篇文章中，研究人员报告了一个休眠状态talin的晶体结构，揭示talinC末端的杆状区域(talin-RS)通过一个大的界面自己遮盖了在talin-FERM上的一个integrin结合位点。出乎意料的是，晶体结构还揭示了talin-RS上的一个不同的负电荷表面，靠静电阻碍了talin-FERM结合到膜上。talin这样的双抑制拓扑结构与生化和功能数据相一致，但却显著不同于以往的模型。生物通 www.ebiotrade.com
研究人员证实当已知的talin激活子PIP2富集之时，细胞膜会强有力地将正电荷表面吸引到talin-FERM上，同时排斥负电荷表面结合到talin-RS上。这样的一种静电“拉-推”过程促进了解除talin-FERM的双抑制，这不同于常规PIP2诱导的FERM结构域激活的经典“立体冲撞”模式。
这些数据由此揭示了一种新的膜依赖性FERM结构域调控类型，阐明了它是通过如何调节talin的on/off开关从而调控integrin跨膜信号及细胞粘附的机制。