索拉非尼提高雷帕霉素治疗大肠癌功效

磷酸肌醇3激酶（PI3K）/Akt信号通路的激活与大肠癌的发生和转移密切相关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一个重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mTOR信号通路通过调节细胞周期、蛋白质合成等途径发挥重要的作用，处于生长调节的中心环节，其异常活跃与恶性肿瘤的发生、发展有关。

mTOR是PI3K/Akt信号通路的下游效应因子，主要调控大肠癌的发生和转移，这表明抑制mTOR或许是大肠癌治疗潜在靶标之一。

尽管如此，但许多癌症包括大肠癌都表现出耐雷帕霉素的抗瘤效果。Carcinogenesis杂志上刊登的一项研究中，研究人员证实雷帕霉素抑制mTORC1，导致PI3K/Akt和RAS-MAPK信号通路反馈激活，从而导致肿瘤细胞存活下来，这有可能是大肠癌耐雷帕霉素抗肿瘤活性的机制之一。

但与多激酶抑制剂如索拉非尼相结合试用后，雷帕霉素诱导PI3K/Akt和RAS-MAPK信号通路的激活效应被抑制。索拉非尼联合雷帕霉素协同抑制大肠癌肿瘤细胞的增殖。

由于大肠癌细胞存在KRAS和PIK3CA的突变，所以对雷帕霉素或索拉非尼单药治疗都不甚敏感，但对雷帕霉素和索拉非尼联合治疗却非常敏感。研究证明，联合用药能增强雷帕霉素的疗效，诱导大肠癌细胞凋亡和抑制细胞周期进程，以及迁移和侵袭能力。该研究为雷帕霉素和索拉非尼联合治疗耐受性大肠癌提供了依据。