科学家运用GWAS揭示血细胞重要机制

成年人的血液循环系统包括有20至30万亿的红细胞RBC，而且人与人之间红细胞的大小和数目是不同的。有的人体内红细胞体积较大数量较少，而其他人可能红细胞较小但数量较多。这种现象看起来并没什么逻辑性，却引发科学家们提出了总要问题：是什么控制着红细胞的这些特质?

全球约有四分之一的人贫血，多数都是由红细胞生产缺陷造成的，上述问题对于这些患者来说尤为重要。更好的理解红细胞产生的控制机制，有助于科学家了解贫血并开发相应的治疗方式。

这项研究是在著名的Whitehead生物医学研究所进行的，该研究所今年被The Scientist评为2012全美博士后最佳工作场所。研究人员将全基因组关联分析GWAS的结果与小鼠和人类红细胞实验结合，发现cyclin D3蛋白负责调控RBC祖细胞的分裂次数，最终影响所生成的红细胞的大小和数量。他们的发现将发表在九月十四日的Genes and Development杂志上。

“能揭示正常人之间差异的研究很罕见，而我们的研究就是其中之一，”该研究团队的领导者，麻省理工生物与生物工程学教授Harvey Lodish说。“从某种意义上说，这是人类进化的窗口。尽管我们并不了解这其中的原因，但它的确发生在人们体内。”

Lodish将cyclin D3对红细胞的作用类比为一个时钟。在有些人体内，这一时钟控制RBC祖细胞在四轮细胞分裂后成熟，形成更大但数量较少的红细胞。而在其他人体内，这一时钟在五个细胞分裂循环后起作用，所产生的红细胞数量较多但体积较少。一般在这两种情况下，血液携带氧到达远距离组织的能力是一样的。

研究人员对大量特征性人群和非特征性人群进行了遗传学研究，对不同群体进行比较来识别相关遗传学变异。而cyclin D3重要作用的线索就隐藏在大量全基因组关联分析GWAS的数据中。

“大多数GWAS分析的问题在于，该技术能够使人们获得大量的潜在基因，但不会提供任何功能性的生物学信息，所以我们只能自己摸索，”该文章共同作者Leif Ludwig说。“人们只能从中知道某基因有作用，但并不能了解该基因的机理。而我们这项研究是一个很好的范例，证明在GWAS关联分析之后进行功能学研究能够解释潜在的生物学机制。”

在GWAS数据分析中，一个影响cyclin D3合成的突变使该蛋白从大量的遗传学数据中凸显出来。随后，研究人员在小鼠和人类RBC祖细胞中抑制了cyclin D3的表达，发现这些细胞中止细胞分裂提前成熟，与对照组相比其产生的红细胞体积更大数量更少。

成功使用GWAS得到明确生物学结论的研究很少，而这项研究正是其中之一，这再次证明了这一技术的价值，Lodish实验室的博士后Sankaran对此非常兴奋。

“遗传学能为我们的生物学道路指明方向么?”Lodish实验室的博士后Sankaran说。“这项研究告诉我们，答案是肯定的。”