关于计算机辅助药物设计的几点思考

本文讨论了计算机辅助药物设计中的若干问题，仅为一家之言，供参考。







1.      LBDD和SBDD方法的对应



2.      LBDD和SBDD方法的整合



3.      药物设计方法的层次



4.      关于虚拟筛选



5.      关于药物设计软件



6.      CADD研究的困难







关键词：计算机辅助药物设计；讨论；CADD；LBDD；SBDD；











计算机辅助药物设计(computer-aided drug design，CADD)大大加快了药物发现的速度。广义的CADD泛指在信息技术在药物分子设计与开发过程中的所有应用，包含信息分析技术、数据处理过程等；而通常意义上的CADD仅指基于分子模拟(计算化学)的分子设计技术，又可分为基于受体结构的药物设计(receptor-based or structure-based drug design, SBDD)和基于配体的药物设计(ligand-based drug design, LBDD)。SBDD从受体的结构和性质出发寻找可以与其特异结合的配体分子，所以也称为直接药物设计，包括基于受体结构的分子对接、活性位点分析、从头药物设计(生长或连接算法)等具体方法；LBDD根据已知活性的先导分子，构建结构-活性关系或药效基团模型，称为间接药物设计，包括定量构效关系(QSAR)、药效基团模型、受体映射、基于分子形状的叠合等具体的方法。在实际工作中，根据已知信息的多少可以选择相应的研究方法，当然已知信息越多越准确的时候，结果就越可靠。



本文结合作者从事相关工作的实践，谈一下对CADD的几点思考。



当然关于CADD本身的“有用”与“无用”的争辩，这里也就免了。(假舆马者，非利足也，而致千里；假舟楫者，非能水也，而绝江河。君子生非异也， 善假於物也。（《荀子·劝学》）)







1.      LBDD和SBDD方法的对应



虽然SBDD和LBDD两种方法有完全不同的出发点，但是二者在方法学或设计思想上存在细微而有趣的对应关系。任伟同学将我在《药物设计概论》课程中的这个观点整理成了一篇论文——《基于配体和受体的药物设计方法的对应性》，发表在《生命科学仪器》(2009,7:19)上。在这里将这一对应简单整理如下表，供感兴趣的朋友参考：







Table 1 Corresponding of receptor and ligand based drug design methods



表1 基于受体和配体药物设计方法的对应


SBDD example
LBDD example

Grid based

Step sized or random placed
Atomic probe
Grid
CoMFA, COMSIA, SOMFA, MFA

Fragment probe
MCSS, MFS


TopomaCoMFA

Docking
Traditional docking

DOCK, FlexX, GOLD, AutoDock, FRED, SurflexDock, Glide
Reversed docking

RT-Dock

Feature Based
Pharmacophore based on protein

Or

Feature based protein site similarity/classfication
Pharmacophore

DISCO, Catalyst

Fragment based
Fragment searching

Ludi, MFS, MCSS
Legend, HQSAR, TopmaCoMFA, Scafflod hopping, Fragment based similarity,

Alignment or superimpose


Structure or sequence based protein alignment
Core structure, pharmacophore or field based alignment

Knowledge based


Target like

Active site like

Protein diversity universe
Drug like

Lead Like

Diversity

Similarity or drug-target network
Protein similarity landscape
SAR-MAP and Chemical space analysis

Hypothetical model


Initial design
Hypothetical receptor model

HASL