自身免疫病与心血管疾病的桥梁

自身免疫病（autoimmune disease，AID）患者是心血管疾病（cardlnvascular disease，CVD）的高发人群，尤以动脉粥样硬化（atheroselerosis，ATS）相关疾病的高发和早发为特点。AID以系统性或局限性慢性炎症为特点，而动脉粥样硬化的病理基础也是动脉内膜的慢性炎症，两者之间存在密切的联系。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythemalosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性硬化病（systemicsclerosis，SSc）等AID与ATS都有巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞的激活、Thl/Th2细胞倒置以及炎性细胞因子表达的激增。血管壁的炎症可促进低密度脂蛋白（low densitv lipopro-tein，LDL）氧化，氧化的LDL一方面可与多种血浆蛋白结合，导致自身抗体产生，加重免疫病本身；另一方面也促进动脉粥样硬化病变的进展，增加血栓形成的风险。CVD是自身免疫病的重要死因，重视两者之间的联系对于CVD的早期诊断、合理选择治疗方式以及改善预后至关重要。

非对称性二甲基精氨酸（asvmmetric dimethylarginine，ADMA）是精氨酸甲基化修饰后水解的产物。ADMA与精氨酸竞争性结合一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide svnthase，eNOS），作为eNOS的阻断剂抑制一氧化氮的合成，导致内皮细胞功能障碍。由于内皮细胞功能异常是ATS过程的早期表现。故ADMA与CVD的关系成为近年研究的热点。

1、AID与动脉粥样硬化

SLE患者冠状动脉事件的发生率是健康人群的5~6倍，在年轻女性患者中，冠状动脉事件的发生率可高达对照人群的50倍。病例对照研究显示SLE患者冠状动脉斑块和冠状动脉钙化的发生率均高于对照组，且抗氧化的LDL抗体漓度与冠状动脉病变的活动度有关。

横断面研究和前瞻性研究都显示，RA患者CVD的发生率与糖尿病人群相似，其原因与亚临床型ATS的发生和进展密切相关。很多证据表明RA患者CVD的风险在满足RA诊断标准前就已升高，在症状出现的前5年明显升高，且CVD事件风险的增高与传统ATS危险因素的存在与否无关。研究发现RA患者血流介导的血管扩张（FMD）受损，颈动脉内膜中层厚度（IMT）和动脉僵硬度明显高于对照人群。Shi指出侵犯关节滑膜的很多炎症细胞同时存在于ATS斑块中，细胞免疫和体液免疫在两者的发病机制中具有协同作用。Libby和Pasceri提出两者具有相似的全身和局部的免疫活化，表现为T细胞和肥大细胞激活，肿瘤坏死因子（TNF）-a和白细胞介素（IL）-6等炎性细胞因子激增，血清基质金属蛋白酶（MMP）水平升高以及白细胞黏附分子表达增加，且都有Thl免疫应答的上调用。

系统性血管炎是累及大、中或小m管的慢性炎症，其内皮细胞损伤指标、IMT、动脉僵硬度等都高于健康人。与ATS病变相似，血管炎的病变部位也有T细胞、单核细胞、树突细胞和肥大细胞的浸润，并存在大量的炎症分子和细胞因子，如CD4+CD28Thl细胞比例升高、调节性T细胞下调，MMP水平升高，而具有抗炎作用的IL-10减少。

强直性脊柱炎（As）患者发生缺血性心脏病和脑血管病的风险分别是健康对照人群的1.2倍和1.7倍。Bodmir等最近在同一组As患者中分别测定了FMD、脉搏波传导速度（PWV）和IMT，发现AS患者的FMD明显受损，IMT、PWV明显高于对照组，且IMY、PWV与AS的病程和疾病活动度相关。另有研究发现As患者的TNF-α等促炎症细胞因子较一般人群增加，且与冠状动脉血流储备（CFR）下降有关。

可见，AID与ATS具有共同的发病机制，慢性炎症和免疫失调在两者的发生和发展过程中均发挥了重要作用。因此，AID患者是CVD的高发和早发人群。

2、AID与ADMA

ADMA作为eNOS的阻断剂抑制NO的合成，导致内皮细胞功能障碍，故被认为是CVD风险的新标记物，且与ATS的发生密切相关。血浆ADMA水平在高血压、高血脂、1型糖尿病、2型糖尿病、胰岛素抵抗、外周血管疾病、急性冠状动脉综合征和终末期肾病等ATS相关疾病中明显升高。另外，ADMA在感染和炎症疾病中也明混升高。所以，研究AID患者ADMA水平的变化，有助于从发病机制上解释AID患者易发生CVD的原因，并有助于早期评估AID患者发生CVD的风险。

2.1 RA与ADMA：Andrzej等研究了30例活动期RA患者「（47+12）岁，病程（5.1+4.4）年」和20名年龄、性别匹配的健康对照者的ADMA水平。研究对象人组时，已除外ATS疾病患者以及合并传统包险因素、高同型半胱氨酸血症和肾功能不全者。结果显示RA患者的ADMA水平显著高于对照组，而内皮祖细胞（EPC）数量显著低于对照组，且EPC数日与ADMA水平存在负相关性。抗环瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）被认为是诊断RA的特异性标记物，其水平升高早于RA临床症状的出现。研究显示ACPA阳性的RA患者亚临床颈动脉粥样硬化的发生率明显增加。Andrzej等发现，在病程3年内的早期RA患者中，ADMA水平与ACPA滴度呈显著正相关性，提示ADMA在RA患者早发ATS的过程中发挥了一定的作用。Turiel等通过病例对照研究（RA组和对照者各25例）发现在无明确冠心病的早期RA患者中，CFR明显降低而IMT显著高于对照组，血浆ADMA水平显著升高且与CFR显著负相关，说明ADMA与冠状动脉微血管损伤和内皮功能不全有关。

2.2 SLE与ADMA：Buhink等早在2005年就研究了SLE和ADMA的关系。针对107例SLE患者的分析显示，血浆ADMA高低与既往心血管事件的发生显著相关，多因素回归分析显示sLE活动度评分高、器官破坏评分高、抗双链DNA（dsDNA）抗体滴度高和血清高密度脂蛋白水平低与血浆ADMA水平升高独立相关，ADMA也是SLE冠状动脉钙化和预后不良的指标。一项包含125例SLE患者的横断面研究显示ADMA与动脉僵硬度相关。

2.3 SSc与ADMA：2006年，Dooley等发现弥漫型系统性硬化患者ADMA水平显著升高，提示ssc患者存在一氧化氮调控异常和内皮功能不全。肺动脉高压（PAH）是ssc的重要并发症和致死原因之一，可能与肺间质纤维化和肺血管直接受累有关。Dimitroulas等发现ssc合并PAH患者ADMA水平显著高于不合并PAH的SSc患者和健康对照者，且ADMA水平与患者的功能指标——6 min步行试验的步行距离呈负相关。ADMA抑制eNOS活性，使NO合成减少导致肺血管收缩和中膜过度增生可能在PAH的发生发展中起重要作用。2010年，Dimitroulas等再次证明ADMA与ssc患者合并PAH相关。因此，可将ADMA作为SSc患者（特别是合并PAH者）的评估和危险分层指标。

2.4 As与ADMA：AS患者起病年龄小，病程早期多不合并ATS的其他危险因素，是研究免疫疾病早发ATS很好的模型，最近受到了研究者的关注。2009年，Sari等入组了48例无传统冠心病危险因素的As患者[（39+11）岁]，其ADMA水平显著高于健康对照组，说明As患者内皮功能异常，且不能用传统冠心病危险因素解释。Sari等将AS患者按治疗药物的不同分成2组，其中传统药物组的ADMA水平与对照组差异有统计学意义，而抗TNF-a治疗组的ADMA水平与对照组差异无统计学意义，提示抗TNF-α治疗可降低ADMA水平，进而有可能改善AS患者血管功能异常。Adam等发现As患者的ADMA水平和红细胞沉降率（ESR）显著高于骨关节炎患者，而ADMA的前体物质——精氨酸，及精氨酸的另一代谢产物——对称性二甲基精氨酸（SDMA）在2组患者之间差异无统计学意义，提示仅ADMA而非精氨酸和SDMA可作为反映系统炎症和内皮功能异常的指标。2011年公布的一项横断面研究人组了17例不合并CVD的As患者和相同数量的健康对照者，分别测定了研究对象的ADMA、FMD、PWV和IMT。结果显示As患者的ADMA水平显著高于对照组，而FMD、PWV和IMT等CVD替代指标与对照组差异无统计学意义。另外，根据是否使用抗肿瘤坏死因子抗体治疗将As患者分为2个亚组，结果显示接受抗TNF治疗的患者的ADMA水平明显低于接受传统药物治疗的患者，而FMD、PWV、IMT等指标存接受不同治疗的患者之间差异无统计学意义。该研究提示ADMA升高是ATS发牛和发展的始动环节。ADMA升高可能早于内皮功能异常（FMD下降）、动脉功能异常（PWV增加）和动脉结构异常（IMT增加）出现。