阿托伐他汀合成新专利

　　山东新华制药股份有限公司的贺新恒等人的发明专利：“一种阿托伐他汀钙的制备工艺”于2012年1月11日公开，专利号：CN102311376A。该发明提供了一种阿托伐他汀钙制备工艺，其特征是在制备缩合物（4R-cis）-1，1-二甲基乙基-6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯基氨基）-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯时分为两步：第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入（4R-cis）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（简称ATS-9）与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4），进行升温反应。该发明可使中间体缩合物的收率大大提高，更有利于工业化生产。

　　专利号：CN102311377A

　　山东新华制药股份有限公司的贺新恒等人的发明专利：“一种获得晶型的阿托伐他汀钙的精制方法”于2012年1月11日公开，专利号：CN102311377A。该发明提供了一种可以获得晶型的阿托伐他汀钙的精制方法，其特征是将阿托伐他汀钙粗品溶于甲醇进行脱色，得到滤液，在甲醇水溶液中加入晶种，再加入滤液，析晶。阿托伐他汀钙粗品可以是无定型的，也可以是有晶型的。该发明提供的获得晶型的阿托伐他汀钙的精制方法，收率可达85%～95%，不仅简化了生产工艺、降低了成本而且提高了收率，更适合于工业化生产。

　　专利号：CN102101855A

　　武汉启瑞药业有限公司的吴劲昌等人的发明专利：“一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法”于2011年6月22日公开，专利号：CN102101855A。该发明公开了一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法。将一种阿托伐他汀钙及其异构体混合物及另一种原料的异构体混合物进行合成，从而对阿托伐他汀的手性纯度进行测定和控制的方法。所述的方法包括步骤：（1）将化合物的消旋混合物和另一种化合物进行缩合反应，得到异构体混合物；（2）将异构体混合物进行酸水解后，使得到的异构体混合物形成钠盐的异构体混合物；（3）将钠盐的异构体混合物和醋酸钙混合，得到异构体混合物；（4）HPLC方法测定阿托伐他汀钙的手性含量；和通过制备化合物的异构体混合物并对其进行衍生化得到11’，HPLC方法测定的化合物，再经过衍生化得到化合物手性纯度，从而对阿托伐他汀钙的手性纯度进行控制。