揭示由组蛋白修饰导致的基因隔离机制

来自瑞士弗雷德里克-米歇尔生物医学研究所科学家们在新研究中揭示组蛋白修饰导致了核边缘沉默基因的隔离。在8月31日《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文中，他们证实组蛋白H3赖氨酸9(Histone H3 lysine 9 ,H3K9)至少从两个水平上触发了异染色质锚定到核膜上。

细胞核是活动的温床，DNA和众多类型的RNA在此处参与基因表达、基因组复制与修复、以及这些必要过程的调控。将DNA组装成染色质，需要长DNA纤维环绕着包含8个组蛋白的珠状元件折叠，这是真核生物基因组的明确特征。一旦组装成这些核小体，染色质就会压缩成凝缩的染色体结构，或展开使得酶能够对它们的DNA底物起作用。染色质控制接近DNA纤维的机会基本上调控了真核细胞中所有的基因组功能。

有趣的是，随着胚胎干细胞分化形成多细胞生物体，基因组区域会被包装成称作异染色质的紧密的沉默结构域。随着多能前体细胞分化为限制细胞类型，细胞中异染色质的总量不断增加。在不同的组织中不同的基因受到抑制。沉默结构域也在空间上与转录活性结构域隔开，被转移到细胞核的边缘。基因组的这种活性和无活性结构域空间分隔在所有真核细胞中都是保守的。弗雷德里克-米歇尔生物医学研究所Susan Gasser实验室一直从事这种空间组织的生理学影响研究。现在他们在线虫中阐明了实现核边缘基因隔离的机制。

Benjamin Towbin在Gasser实验室从事他的博士研究期间发现了一种称作SAM合成酶的酶为赖氨酸甲基化生成了万用的供体S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)，它对于细胞核中染色质适当的空间分隔至关重要。当干扰SAM合成时，他观察到了组蛋白甲基化的大幅下降，核边缘沉默基因隔离丧失，异染色质环境中的沉默基因激活。

假定组蛋白特异赖氨酸的甲基化有可能是异染色质隔离的信号，Towbin随后确定了这许多将甲基基团从SAM转移到组蛋白底物上的酶中哪些对异染色质锚定是至关重要。由此他鉴别了两种组蛋白甲基转移酶（HMTs），它们依次起作用生成了组蛋白H3的三甲基化赖氨酸9（H3K9me3）：MET-2是哺乳动物SETDB1酶的类似物，可将第一和第二个甲基基团放置在这一特异的位点，而新组蛋白甲基转移酶SET-25则能够添加第三个甲基基团生成H3K9me3。每一个循序修饰阶段、单、双和三甲基形式的H3K9为触发修饰核小体转移到核膜提供了信号。有趣的是，单甲基和双甲基核小体并没有转录沉默，但却是三甲基化标记物的必要条件，三甲基化标记物随后关闭了表达，将结合物密封在核边缘。

Towbin和同事们进一步证实SET-25与边缘异染色质H3K9me3共定位。SET-25因此通过生成自身的甲基化反应而被隔离在核边缘。“我们相信SET-25积聚在核边缘促进了由于单甲基和双甲基标记物添加而被带到此处的基因的异染色质抑制。这也确保了当染色质复制时，SET-25酶可以靶向异染色质，”Towbin说。

尽管这些结果是在模式生物线虫中获得，鉴别蛋白哺乳动物类似物的存在和相似的过程也曾被描述于哺乳动物细胞中，只是缺少细节。“与哺乳动物沉默的相似性表明此处鉴别的原则与从线虫到人类的所有生物体相关，”Gasser说。