肿瘤形成新发现：一切从EGFR开始

由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们领导的一个研究小组在多形性胶质母细胞瘤细胞系和小鼠模型中证实代谢性蛋白丙酮酸激酶M2 (PKM2)通过影响一种组蛋白推动了肿瘤的生长。相关论文发表在8月16日的《细胞》(Cell)杂志上。

领导这一研究的是德克萨斯大学MD安德森癌症中心肿瘤医学部神经肿瘤学系以及分子与细胞肿瘤学系副教授吕志民(Zhimin Lu)博士。其早年毕业于泰山医学院，曾因突出的研究成果获得美国儿童脑肿瘤基金会奖、中国科学院王宽诚基金会奖、美国德州安德森肿瘤中心Peter Steck 青年科研工作者奖等奖项，迄今在Nature、PNAS、JBC等国际著名期刊上发表论文30余篇。

DNA包装并缠绕在组蛋白周围。研究人员发现PKM2在一个称作T11的特异位点用一个磷酸基团(一个磷原子，四个氧原子)标记了组蛋白H3。

“没有H3磷酸化，就没有肿瘤”

这种磷酸化作用导致了肿瘤促进基因激活，增进了肿瘤细胞增殖和肿瘤形成。吕志民说：“如果没有H3磷酸化，就不会有肿瘤。它对于胶质母细胞瘤的形成至关重要。”

针对85个人胶质母细胞瘤的分析结果表明在细胞核中PKM2表达水平较高，且H3磷酸化与较短的生存期相关。一个单独分析将30个低级肿瘤样本与45个高级胶质母细胞瘤进行比对后显示H3磷酸化水平越高，肿瘤则越高级。

“组蛋白3-T11磷酸化具有很大的潜力作为预后标志以及应用PKM2抑制疗法的指引，”吕志民说。

PKM2长期以来因其在有氧酵解中已经确定的作用为人所共知。实体瘤，尤其是胶质母细胞瘤很大程度上依赖有氧酵解这一过程将葡萄糖转化为能量以维持生存和生长。吕志明和同事们一直致力于解析PKM2的其他作用(基因转录与激活)机制。

一切从EGFR开始

当细胞膜表面的表皮生长因子受体(EGFR)受到生长因子激活时，PKM2蛋白会移动到细胞核中，与基因的启动子区域结合。其他称作转录因子的蛋白附着基因的启动子区域激活它。

癌细胞的细胞表面具有高水平的EGFR，将生长信号从外向细胞内传递。EGFR自身就是一些癌症药物的靶点。

研究小组通过一系列实验揭示了一下的分子步骤：

* 在EGFR激活后，PKM2与组蛋白H3结合，在T11位点添加一个磷酸基团。

* 这使得另一种称作组蛋白脱乙酰基酶3 (HDAC3)的蛋白与CCND1和 MYC基因的启动子分离。HDACs可阻断基因激活。

* 由于HDACs离去，组蛋白H3获得一个乙酰基，促使基因激活。

“这一系列事件只发生在PKM2磷酸化H3之时，”吕志民说。

阻断磷酸化可阻止小鼠脑瘤形成

CCND1表达一种细胞周期调控因子cyclin D1蛋白。癌症中常常发生MYC基因突变，引起转录因子Myc过表达，转而导致许多其他基因的失控性表达。

在EGFR驱动胶质母细胞瘤小鼠实验中，采用重组H3组蛋白(一个正常版本，一个H3-T11A突变版本阻止PKM2的磷酸化作用)证实了关联性。研究人员证实注射正常或野生型H3的小鼠平均肿瘤体积为40立方毫米，而注射阻断PKM2磷酸化位点的缺陷T11A的小鼠则没有形成肿瘤。

“我们的研究结果证实了PKM2是一种组蛋白激酶，直接调控了肿瘤细胞的基因转录，控制了细胞周期进程，以及肿瘤细胞的增殖，”吕志民说。