Cell Research评点2011代表性论文

在表观遗传学研究领域，研究表明Tet家族蛋白能催化5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC)转换为5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC)。

有趣的是，来自北卡罗来纳州大学教堂山分校生物化学与生物物理学系，霍华德休斯医学研究院张毅教授实验室研究发现Tet蛋白能进一步氧化5hmC，而产生5-胞嘧啶甲酰(5-formylcytosine (5fC)和5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC), 继而可被胸腺嘧啶DNA转葡糖基酶(DNA glycosylase, TDG)去除。而这篇最新的文章则是由张毅教授等人合作开发的5-胞嘧啶甲酰和5-胞嘧啶羧基特异性抗体的相关成果。

Identification and characterization of neuroblasts in the subventricular zone and rostral migratory stream of the adult human brain
Congmin Wang, Fang Liu, Ying-Ying Liu, Cai-Hong Zhao, Yan You, Lei Wang, Jingxiao Zhang, Bin Wei, Tong Ma, Qiangqiang Zhang, Yue Zhang, Rui Chen, Hongjun Song and Zhengang Yang
Cell Res 21: 1534-1550; advance online publication, May 17, 2011; doi:10.1038/cr.2011.83

长期以来，医学界一直认为大脑内没有神经干细胞，而大脑因疾病或外伤而损失的神经细胞是不可再生的。但经过近20年来的努力，科学家发现成年哺乳动物脑内仍然存有神经干细胞，这些干细胞可以不断产生新的神经细胞，它们在脑内会“自动”迁移到不同脑区，并对学习、记忆和嗅觉等发挥作用。然而，以往科学家对神经干细胞的研究主要在小白鼠上进行，而对神经干细胞在人类等灵长类动物大脑中的分布状况、功能等却知之甚少。

神经干细胞在灵长类大脑中存在与否，有何功能，如人脑损伤后神经细胞是否可再生等问题，一直是科学家探索的重要课题。

经过多年不懈努力，杨振纲和他的博士研究生王琮民、李晓甦、魏斌等较为详细地确认了成年猕猴大脑中的由神经干细胞所“制造”的新生神经元，并追踪、探索了这些新生神经元在脑内特有的“长距离”迁移规律。

而如何利用新生神经细胞这一“长距离”迁移能力，以达到脑损伤治疗的目的，是科学家目前努力探索的重大课题。为进一步探索“人脑奥秘”，杨振纲团队紧接着又在武汉中国人脑库提供的成年人脑组织研究中发现了神经干细胞，并发现这类神经干细胞在脑内非常活跃，可以不断生成新的神经元。这项成果为人类脑损伤后神经再生带来新的希望。

杨振纲等还利用条件性敲除基因的方法，对神经干细胞在正常以及受损伤大脑内的调控机制作了深入研究，最终发现，Sp8基因在神经细胞产生和长距离迁移过程中有重要作用，如果没有Sp8基因，神经干细胞就不会发生其应有功能，也就是说，Sp8基因在神经干细胞的重要作用远远超过先前科学家对它的了解。

Dynamic chromatin states in human ES cells reveal potential regulatory sequences and genes involved in pluripotency
R David Hawkins, Gary C Hon, Chuhu Yang, Jessica E Antosiewicz-Bourget, Leonard K Lee, Que-Minh Ngo, Sarit Klugman, Keith A Ching, Lee E Edsall, Zhen Ye, Samantha Kuan, Pengzhi Yu, Hui Liu, Xinmin Zhang, Roland D Green, Victor V Lobanenkov, Ron Stewart, James A Thomson and Bing Ren
Cell Res 21: 1393-1409; advance online publication, August 30, 2011; doi:10.1038/cr.2011.146

Histone tails regulate DNA methylation by allosterically activating de novo methyltransferase
Bin-Zhong Li, Zheng Huang, Qing-Yan Cui, Xue-Hui Song, Lin Du, Albert Jeltsch, Ping Chen, Guohong Li, En Li and Guo-Liang Xu
Cell Res 21: 1172-1181; advance online publication, May 24, 2011, doi:10.1038/cr.2011.92

DNA甲基化是一种非常重要的表观遗传标记，在哺乳动物的多种生理活动，包括基因印迹、X染色体失活、逆转座子等寄生DNA的沉默、基因组稳定性的维持及组织特异性基因的表达调控等方面发挥着至关重要的作用。DNA甲基化谱式是在胚胎发育过程中逐步建立起来的，不同组织类型的细胞具有不同的甲基化谱式。DNA甲基化谱式的紊乱导致了多种神经退行性疾病以及癌症的发生。然而目前科学家们对于哺乳等动物精确调控DNA甲基化的机制并不是非常清楚。

在这篇文章中，研究人员揭示了另外一种非常重要的表观遗传标记——组蛋白修饰在调控起始性DNA甲基化发生过程中发挥的重要作用。他们发现起始性DNA甲基转移酶Dnmt3a通过其PHD结构域特异性地识别并结合第4位赖氨酸(lysine 4，K4)不甲基化的H3尾巴，而K4三甲基化阻碍了这种特异性地结合。体外酶活实验显示K4不甲基化的H3多肽可以显著刺激Dnmt3a的体外酶活。这提示Dnmt3a的PHD结构域与催化结构域之间存在异构调节作用。通过点突变的方法破坏PHD结构域与催化结构域间的异构调节导致Dnmt3a不能响应H3多肽介导的酶活刺激，同时也导致ES体外分化过程中Dnmt3a甲基化Oct4等基因启动子能力的丧失。

这些结果提示在起始性DNA甲基化发生过程中Dnmt3a在募集至靶位点后，通过其PHD结构域探测其结合的染色质区域的组蛋白H3K4的甲基化状态。当H3K4处于不甲基化状态时，启动DNA甲基化的发生;当H3K4处于三甲基化状态时，DNA甲基化则不能发生。这是一种全新的调控机制，在分子层面上将与表观遗传调控密切相关的两种染色质修饰联系在一起，同时也为针对DNA甲基化紊乱的癌症治疗提供了新的思路。

Direct differentiation of atrial and ventricular myocytes from human embryonic stem cells by alternating retinoid signals
Qiangzhe Zhang, Junjie Jiang, Pengcheng Han, Qi Yuan, Jing Zhang, Xiaoqian Zhang, Yanyan Xu, Henghua Cao, Qingzhang Meng, Li Chen, Tian Tian, Xin Wang, Pu Li, Jurgen Hescheler, Guangju Ji and Yue Ma
Cell Res 21: 579-587; advance online publication, November 23, 2010; doi:10.1038/cr.2010.163

这项成果使在实验室内大量培养生产人的心房肌细胞和心室肌细胞成为可能。研究证明，在人胚胎干细胞的心肌分化过程中，心房肌细胞和心室肌细胞的分化是由视黄酸信号通路所调控。通过马跃实验室建立的心肌分化方法，人胚胎干细胞可以在14天内高效分化成心房肌细胞和心室肌细胞，这些细胞具有心房肌细胞和心室肌细胞在胚胎时期的电生理特征。

这一研究成果使在实验室内大量培养生产人的心房肌细胞和心室肌细胞成为可能，对利用人胚胎干细胞分化的心肌细胞进行药物筛选和细胞毒理学研究具有重大意义。更为重要的是，这一研究成果让我们向实现再生医学治疗心肌梗死的目标又迈出了重要的一步。