仿制药准入实施“一报一批”和检查后置

11月21日，《中国通用名药发展研究报告——市场准入制度研究（2012）》（下称《研究报告》）在SFDA药品审评中心（下称药审中心）挂网公示。由药审中心和军事医学科学院毒物药物研究所发起成立的“通用名药物品种产业技术创新战略联盟”——此次报告的撰写主体单位呼吁，尽快建立我国仿制药的“一报一批”制度，将生产现场检查后置到技术审评过程中，进一步调整审评策略。

　　批准制割裂自然进程

　　《研究报告》指出，我国仿制药的注册申请采用“一报两批”的程序，即人体生物等效性试验（BE）的审批制度已经制约了仿制药的发展。“确实，BE批准制度客观上割裂了仿制药研发的自然进程。”药审中心化药药学一部副部长陈震在第三届中国药物创新论坛上向《医药经济报》记者表示。据陈震介绍，仿制药研发的核心目标是要达到和原研药的一致性，其中对于固体口服制剂等，BE试验是检验一致性的“金标准”。

　　根据中国现行的药品注册管理规定，仿制药进行BE试验需要事先获得SFDA的批准，同时在等效性研究开展之前实施生产现场检查。在我国仿制药研发起步阶段，由于药厂、等效性试验的承担机构经验不足，“BE试验审批制度确实对控制风险发挥了一定作用，”陈震说，但最直接的结果是，“注册审评审批耗时过长，延缓了仿制药的上市进程。”

　　根据药审中心的统计数据，对于需要进行BE的仿制药审评时间总计长达4年以上。而大量重复开发也是导致仿制药审评慢的原因之一。来自SFDA药品注册司的数据显示，目前批准国产药品批准文号188139个，共涵盖了4335个品种，仿制药的待审评量为3950个。这些品种包括大量重复申报、临床现有供给已经过量的品种，其中已经批准20家以上上市许可的品种占到58%。

　　与国际通行做法有别

　　报告分析认为，随着我国药品研发经验的积累、能力的提升，药厂以及等效性试验的实施者等完全有责任、有能力控制这种风险，继续实施人体生物等效性试验批准制度的必要性已经不存在。

　　在证明仿制药和被仿原研产品人体生物等效之前，仿制药的处方工艺并未最终确定，药厂按照申报的处方工艺生产样品开展生物等效性研究，如证明不等效，还需要进一步调整处方工艺或重新进行研发。“针对生物等效性研究申请的审评变得毫无意义，极大地浪费了审评资源。”报告指出。

　　此外，对仿制药人体生物等效性试验实施准入和国际通行的做法有所不同。据美国FDA仿制药审评室主任余煊强介绍，仿制药申请一般不需要单独提供临床前动物和临床试验的数据，因为FDA在批准原研药时，安全有效就建立了。

　　与我国“一报两批”不同的是，FDA针对仿制药的注册申请采用“一报一批”的简化程序，即申请人按照要求完成BE证明仿制药和原研药生物等效性后提出注册申请（ANDA申请），一并提交CMC（药学研究资料）、生物等效性以及包装标签等资料，人体生物等效性试验不需要FDA的批准。

　　对比中美两种审评体系的设置差异以及由此带来的行业影响，药审中心主任助理冯毅坦陈，由于整个审评准入制度中缺少对社会亟需药品、短缺药品可及性和可支付性、减少低水平重复等社会效益的指标的设置，因此，调控当前有限的审评资源开展这类工作时的制度保障也是缺乏的。

　　现场检查前置欠合理性

　　对于注册监管的生产现场检查设置在BE之前是否合理、有效，报告也进行了探讨。报告指出，对于申报药厂来说，在申请受理时并未完成生物等效性研究，意味着仿制药的处方工艺并未最终确定，此时投入大量监管资源开展生产现场检查的目的性不明确，而申请人为了应对生产现场检查，也需要投入大量人力、物力针对尚未定型的处方工艺开展工艺放大研究，这种制度使得申请人无法根据生物等效性结果调整处方工艺，部分药厂为此不惜造假。

　　对此，陈震也认为，在没有获得仿制药和原研药人体生物等效的证据之前，仿制药的处方工艺并没有最终确定，质控体系也没有完全建立，仿制药的生产现场检查放在等效性研究开展之前实施缺乏科学性、合理性。

　　基于上述考虑，药审中心提出了仿制药审评策略调整的主要设想并开展了一些探索性工作。据冯毅介绍，SFDA于2011～2012年间以替加环素、地西他滨和卡培他滨等品种为试点探索审评的“举手发言”机制，将生产现场检查和技术审评有机结合，审评的重心由纸质资料审评转向对申请人生产能力和质量控制能力的考查。

　　陈震认为，在药品注册法规没有取消BE试验审批制度之前，通过调整审评重心，弱化BE研究开展之前的药学审评，而在BE完成后再对药学、人体生物等效性等研究数据进行全面、深入的评价，以和仿制药的研发规律相适应；探索建立审评和生产现场检查相结合的审评模式，把生产现场检查融入到BE试验完成后的药学审评过程中。

　　通过调整审评重心，弱化BE研究开展之前的药学审评，而在BE完成后再对药学、人体生物等效性等进行评价。