利用iPSC技术开发出世界上首个人心脏细胞疾病模型

来自新加坡国家心脏中心(National Heart Centre Singapore, NHCS)的研究人员在世界上首次成功地构建出致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC)的人心脏细胞模型.ARVC是一种遗传性心肌疾病,让人们有高风险患上威胁生命的心律失常和心脏性猝死(sudden cardiac death).NHCS研究小组发现利用这种模型,他们再现了这种疾病的关键性特征如异常的脂肪变化和在心脏细胞中参与细胞间连接的蛋白(细胞桥粒蛋白)分布变化.针对这种疾病的细胞模型可能有助于改善人们对基因突变如何导致心律失常和ARVC临床表征的理解.相关研究结果于2012年7月13日在线发表在European Heart Journal期刊上,论文标题为"Generation of patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes as a cellular model of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy".


　　这种人心脏细胞模型是利用病人特异性的诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)技术开发出来的,这种技术允许研究人员在体外的盘碟中将来自ARVC病人的皮肤细胞转化为心肌细胞.他们还将这种iPSC技术用于关键性的临床应用之中,即在体外复制病人自己的心脏细胞来研究遗传性心血管疾病.
　　NHCS研发部门主任Philip Wong副教授说,"我们首次在体外构建出这种疾病的‘水晶球预测器’来研究病人的详细基因组成以及它与疾病表征之间的关系.如今,我们将有巨大的机会来安全地测试环境因素和治疗方法(基因疗法和药物疗法)对这些疾病的影响,这是因为我们不需要在病人体内来开展测试."
　　在疾病ARVC中发生的基因突变通常影响细胞桥粒(desmosome)的功能.桥粒是将心脏细胞彼此附着在一起的结构.它给心肌提供强度,并且在相邻细胞之间发挥着信号转导的作用.当正常的桥粒不存在时,心肌细胞彼此之间脱离下来和死亡,特别是当心肌处于应激(如激烈运动)时,尤其如此.受损的心肌逐渐地被脂肪组织和瘢痕组织所替换.这些变化也破坏控制心跳的电信号,从而能够导致危险性的心律失常和心脏性猝死.
　　ARVC发生率经估计为1/2000到1/5000.这种疾病可能是诊断不足的,这是因为它很难检测症状轻微或没表现出来时的人们.论文共同通信作者Reginald Liew博士说,"尽管ARVC是一种罕见的疾病,但是它更常见地在年轻的人们(20多岁到30多岁,特别是男性)中被检测到,而且在这个年龄段是更加致命性的."
　　ARVC在初期阶段可能不会表现出任何症状.如果症状表现出来的话,那么常见的症状包括心悸、头晕目眩和昏厥.有心脏性猝死家族史的人们有更高的风险患上ARVC.
　　研究人员也已成功地利用iPSC技术再现其他的遗传性心律疾病,如QT间期延长综合症(long QT syndrome, LQTS)和布鲁格达综合症(Brugada Syndrome).这些疾病都是因为编码控制心脏电活性的蛋白基因发生突变导致的,从而导致心室性心律失常和心脏性猝死.
　　Wong说,"我们的下一步就是利用这种ARVC模型来更多地理解这种疾病和特异性地利用这些模型来对病人患上心律失常的风险进行分类.这些模型将允许我们安全地对个人进行风险评估和更准确地调整个人的预防性措施和病人的治疗方案."