妊娠期感染戊型肝炎病毒对母婴的影响

戊型肝炎流行主要见于亚洲和非洲一些发展中国家，孕妇易感性高，且易发展为重症肝炎，孕妇及围产儿的病死率增高。随着社会经济及卫生水平的提高，戊型肝炎暴发流行少见，主要以散发为主。本研究回顾性分析57例妊娠期感染戊型肝炎患者的妊娠结局，现报道如下。

对象与方法

一、一般资料

2006年1月至2010年12月在上海市公共卫生临床中心妇产科住院的肝功能异常孕妇中确诊为HEV感染的孕妇57例，诊断均符合2000年全国第十次病毒性肝炎及肝病会议（西安）制订的病毒性肝炎防治方案诊断标准。孕妇年龄18～39岁，中位年龄24.8岁，其中初产妇38例、经产妇19例，早期妊娠5例、中期妊娠25例、晚期妊娠27例。上海市户籍21例，外地户籍36例。

二、检测方法及分组

1.检测方法：孕妇入院后行肝肾功能、血清甘胆酸（CG）、肝炎病毒标志物等检测及B型超声等影像学检查。使用ELISA法检测HEV血清标志物，罗氏化学发光免疫分析法检测HBV血清学标志物。

2.分组：根据血清学标志分为单纯戊型肝炎组（单纯组）和乙、戊型肝炎重叠感染组（重叠组）。肝功能异常同时伴有乏力，食欲减退等症状或伴有肝大等体征的孕妇，其抗HEV-IgM或抗HEV-IgM、IgG同时阳性，其他病毒标志均阴性的孕妇，纳入单纯组，共35例。原有HBV感染（HBsAg阳性和HBV DNA阳性）基础上出现肝功能异常（主要指血清ALT升高）同时伴有乏力、食欲减退等症状或伴有肝大等体征的孕妇，其抗HEV-IgM或抗HEV-IgM、IgG同时阳性，其他病毒标志均阴性的孕妇纳入重叠组，共22例。在上海市公共卫生临床中心分娩46例，其中单纯组24例，重叠组22例。回顾性分析两组的临床表现、肝功能、凝血功能指标及母婴并发症（胎膜早破、早产、产后出血、重症肝炎、孕妇死亡、死胎、胎儿畸形、胎儿窘迫、新生儿窒息、胎儿生长受限）。

三、统计学方法

采用SPSS 15.0软件包进行统计学处理。计量资料以x±s描述，两组均数之间的比较采用t检验，偏态分布资料采用Wilcoxon秩和检验；计数资料率的比较采用X2检验及Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床表现及实验室检查结果

57例妊娠期感染HEV孕妇中，有不同程度的恶心、呕吐、乏力及尿黄共25例，其中单纯组13例，重叠组12例，两组比较差异无统计学意义（X2 =1.662，P=0.197）。两组孕妇的肝脏B型超声结果无差异。重叠组ALT、TBil高于单纯组，但差异无统计学意义（P值分别=0.062和0.446）；而重叠组CG显著高于单纯组，差异有统计学意义（t=1.807，P=0.038）。见表1。

二、妊娠结局

单纯组重症肝炎2例，发生率为8.3% （2/24）；产后出血2例，发生率为8.3% （2/24）；无孕产妇死亡。胎儿及新生儿结局为，1例孕31周发现胎死宫内，占4.2% （1/24）；1例胎儿畸形行中期引产，占4.2% （1/24）；活产儿22例中，早产儿2例，占8.3% （2/24），胎儿窘迫3例，占12.5%（3/24），新生儿窒息2例，占8.3%（2/24）。

重叠组重症肝炎3例，发生率为13.6% （3/22），产后出血3例，发生率为13.6% （3/22）。孕妇死亡1例，病死率为1.8% （1/22），该孕妇于妊娠34周出现病情异常，病毒学指标提示重叠感染，积极保肝、支持治疗48 h后剖宫产终止妊娠，术后肝功能急剧恶化，出现肝肾综合征、肝性脑病，于术后第3天死亡，婴儿预后良好。胎儿及新生儿结局为，早产儿4例，占18.2% （4/22），胎儿生长受限3例，占13.6/0（3/22），胎儿窘迫9例，占40.9%（9/22），新生儿窒息7例，占31.8%（7/22）。两组孕妇重症肝炎发生率、孕妇病死率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。而重叠组胎儿窘迫、新生儿窒息及胎儿生长受限的发生率明显高于单纯组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表1 单纯组和重叠组孕妇肝功能及凝血功能指标比较（x±s）



注：单纯组指单纯戊型肝炎病毒感染；重叠组指乙型和戊型肝炎病毒重叠感染。ALT为丙氨酸转氨酶；TBil为总胆红素；CG为甘胆酸；PT为凝血酶原时间。a采用Wilcoxon秩和检验

表2 单纯组与重叠组孕妇妊娠结局比较（例）



注：单纯组指单纯戊型肝炎病毒感染；重叠组指乙型和戊型肝炎病毒重叠感染。两组孕妇妊娠结局中部分孕妇、胎儿及新生儿存在重复状况；a采用Fisher确切概率法

讨 论

戊型肝炎的流行病学及临床表现与甲型肝炎基本相同，但黄疸的程度更重，发生淤胆型更多，病程亦较长，有时可超过6个月，一般不转为慢性。病死率较甲型肝炎高。由于妊娠期患者免疫系统及激素水平的改变，HEV基因型的差异及环境因素等各方面原因，孕妇感染戊型肝炎易发生急性肝损伤，重症多且病死率高。而埃及及印度北部的研究报道，妊娠合并戊型肝炎感染的病死率为3.4%，甚至为0，且这部分孕妇均为正常分娩。这一报道完全不同于其他戊型肝炎流行区报道的30%～100%病死率，可能是因为不同HEV基因型而导致的感染孕妇肝脏受损程度的差异。印度感染的HEV大多是Ⅰ型。本组资料的病死率为1.8%，远低于我国新疆戊型肝炎暴发流行期间的病死率13.64%，可能是不同基因型的HEV毒力不同，从而对孕妇肝脏造成的损害不同；其次可能由于孕妇营养状况好，以及产科医师对妊娠期肝病的足够重视，能做到早发现，早治疗，从而改善了妊娠期感染HEV的预后；此外亦不排除本组资料样本量少，存在选择偏倚的可能。

HBV、HEV重叠感染者较单—— HEV感染者病情重，病程长，易致肝功能衰竭，同时可使母婴并发症的发生率增加。本研究结果显示，重叠组CG水平显著高于单纯组，可见重叠组较单纯组更易发生胆汁淤积。虽然重叠组发生重症肝炎、孕妇死亡、产科并发症的例数较单纯组多；ALT水平亦高于单纯组，但差异无统计学意义，表明重叠感染孕妇肝损害无明显加重，较单纯感染组重症肝炎发生率、孕妇病死率及产科并发症亦无明显增加，这一现象可能与产科医师对妊娠期肝病的足够重视，能做到早发现、早治疗有关，是否与HEV基因型差异及妊娠期特殊的内环境有关，有待进一步研究。然而重叠感染对围产儿的影响较单纯戊型肝炎明显加重，其胎儿生长受限、胎儿窘迫及新生儿窒息的发生率明显高于单纯组，可见重叠感染与单纯HEV感染比较，其对围产儿的影响较母体显著。

对于妊娠合并戊型肝炎导致肝功能衰竭患者的分娩方式存在意见分歧。多数学者认为，妊娠晚期肝功能衰竭患者应经短期积极治疗后及时剖宫产终止妊娠，这样可减轻母体肝脏负担，改善预后。本组资料中的5例急性肝功能衰竭孕妇（孕晚期），均以剖宫产终止妊娠，其中1例于剖官产术后第3天死亡。但印度42例的病例对照研究显示，妊娠合并戊型肝炎导致肝功能衰竭的患者，分娩与否与母亲病死率的统计学比较，两者间差异无统计学意义，这也对终止妊娠的治疗方式提出了疑问。目前的研究报道并不支持胎儿娩出即能降低母亲病死率这一观点。但由于这是小样本资料，大部分医师仍会选择及时终止妊娠，而且他们认为HEV感染的母亲也导致胎儿免疫系统的改变。目前，对如何治疗妊娠合并HEV感染仍未达成共识，是否可以提前终止妊娠以降低孕妇病死率，有待进一步商榷。

妊娠期感染HEV主要是会发生流产、早产、死胎、死产及新生儿窒息，围产儿的患病率及病死率明显增加，这一现象是否与HEV宫内感染有关目前尚不明确。国内对于HEV母婴传播的研究甚少。国外一项对469例孕妇感染HEV的研究显示，其垂直传播率达100%，虽然可能存在选择偏倚，但HEV的高传播率提示HEV感染垂直传播的重要性。在这些孕妇所生的新生儿中有一小部分存在早产或患无黄疸型肝炎，其中2例在出生后48 h内死亡，而其余24例均存活且完全康复。Khuroo等报道，新生儿HEV感染与母亲病情的严重程度有关。本资料中重叠组胎儿窘迫、新生儿窒息及胎儿生长受限的发生率明显高于单纯组，这一现象除可能与重叠组母体血清CG明显高于单纯组有关外，是否与HEV的垂直传播有关，有待进一步明确。

综上所述，妊娠期感染HEV对围产儿的影响较母体明显，主要表现为胎儿及新生儿缺氧；对该类孕妇应做到早发现、早治疗，积极治疗肝炎的同时应行HEV基因型检测，全面评估HEV孕妇病情，从而改善孕产妇及围产儿预后。