血管内皮生长因子与强直性脊柱炎骨损伤

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂关节、脊柱、外周关节和肌腱韧带附着点慢性炎症为特征的全身性疾病。循环进展性的骨破坏与新骨形成是AS骨损伤的主要特点。早期患者会出现软骨下骨板侵蚀性的骨质破坏、骨质疏松；后期患者会出现椎间盘纤维环及其附近韧带钙化和关节骨性强直，严重影响患者生活质量。整个损伤过程的机制目前不清楚，但血管内皮生长因子（vessel endothelium growthfactor，VEGF）在AS骨损伤过程中直接或间接地发挥着重要作用，现将其作用综述如下。

1 VEGF

VEGF又称血管渗透因子（VPF），目前被认为是最有效的直接血管诱导因子，可以促进内皮细胞增殖和血管生成。在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的病理变化过程中，VEGF是诱导产生新生血管、促进血管翳形成的最主要的细胞因子，是新生血管形成的标记因子。此外，VEGF可以直接或间接作用于成骨细胞，激活成骨细胞并促进其成骨作用。

正常情况下，VEGF低表达，但是，早期Drouan等通过检验证实AS患者血清VEGF水平显著高于对照组，而且与疾病的活动性相关；国内的研究发现活动期AS患者棘间韧带组织中VEGF mRNA呈阳性表达。由此可见，AS患者VEGF表达增强，是与AS发病相关的细胞因子。

2 VEGF与骨破坏

人类白细胞抗原（HLA）-B27分子在AS发病机制中起重要作用，关于HLA-B27分子介导AS骨损伤涉及几个假说，例如分子模拟学说、致关节炎性多肽学说。这些学说的共同点是环境中微生物因素激活自体免疫机制，引发T淋巴细胞对机体造成免疫攻击。然而，已有大量研究证实AS患者的炎症关节有明显的T细胞浸润，这些浸润的T细胞活化后可以分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α，而TNF-α可促进外周血单核细胞分泌VEGF、白细胞介素（IL）-1、转化生长因子（TGF）-β，上调滑膜细胞VEGF的表达。同样，在RA的研究中TNI-α也可以诱导VEGF的表达。用抗肿瘤坏死因子拮抗剂治疗AS患者，发现他们的临床症状和骶髂关节X线表现都得到明显改善，外周血中C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶（MMP）-3、VEGF等可作为疾病活动性标志的细胞因子水平都有所恢复，所以TNF-α可能作用于这些因子的上游而发挥作用。由此推测，作为炎症过程的重要启动子的TNF-α在AS中可以诱导VEGF的表达，但这需要进一步研究验证。

破骨细胞（osteoclast）及其前体细胞主要来源于骨髓造血系统的单核巨噬细胞系，活化后表达MMP-3，降解软骨基质，破坏软骨，是AS软骨破坏的重要原因之一。Niida等在op/op小鼠（自身缺乏破骨细胞）中注射重组VECFC rhVECF），它通过Fit-1介导能诱导产生破骨细胞，并促进其分化，达到类似于巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）起的作用；而对于募集破骨细胞，研究发现VEGF和MMP-9都是必不可少的。Matsumoto等在鼠关节炎中，发现破骨细胞及其前体细胞自身都表达VEGF和Fit-1，两者结合后，可促进其不断增殖、趋化，并募集前体细胞，最终造成局部骨吸收。Utting等通过模拟低氧微环境，利用外周血诱导的破骨细胞培养14 d后发现，与常氧环境相比，低氧环境下的成骨细胞数量多3倍以上，每个破骨细胞细胞核的数目多2倍以上。这一结果有力地证明了低氧对破骨细胞的活化激活作用，对AS患者早期骨质破坏的重要影响。

TNF-α可以作为骨质破坏的启动因子，启动损伤过程并上调VEGF表达，而VEGF通过募集破骨细胞间接导致骨质破坏。另外，VEGF促血管增生形成血管翳，血管翳可以释放多种炎性介质和水解酶也会导致软骨表面侵蚀，破坏骨质。