X连锁高IgM血症合并播散性结核感染一例分析

X连锁高IgM血症是一种罕见的免疫缺陷疾病，患者易反复机会感染，长期生存率低。结核分枝杆菌感染是由于细菌的毒力或机体细胞免疫存在一定的缺陷，如获得性免疫缺陷患者较易合并结核病，而高IgM血症主要累及体液免疫。高IgM血症出现结核分枝杆菌感染较少见，本研究报道1例X连锁高IgM血症合并血行播散性肺结核病例。

临床资料

1.一般资料：患儿男，9岁，出生后3个月开始反复因肺部感染在不同医院就诊，1岁时起又反复多次出现腹泻，且易出现其他部位各种感染，如中耳炎、扁桃体炎，3岁时检测体液免疫指标：IgA0.03 g/L，IgG 1.1 g/L，IgM 3.86 g/L；血常规：WBC 5.7×109/L，中性粒细胞0.168，中性粒细胞计数0.96×109/L，Hb 83 g/L，PLT 508×109/L，9岁时查血常规：WBC 2.52×109/L，中性粒细胞0.079，中性粒细胞计数0.20×109/L，Hb 90 g/L，PLT 507×109/L，当地医院初步考虑高IgM血症，父母体液免疫检测无异常。间断多次注射人免疫球蛋白治疗，病情仍然反复。患儿3个月前无明显诱因出现发热，无咳嗽、咳痰，无气促、胸闷、胸痛，外院抗感染治疗病情无明显改善，仍发热，并出现间断性咳嗽、咳痰，痰呈脓性，胸部CT示两肺弥漫性病变及右肺实变，纵隔及右侧肺门多发淋巴结肿大，考虑结核可能性大，但结核菌素皮肤试验（TST）3次均为阴性，入院前3d查结核酶链免疫斑点试验（T-SPOT·TB）阳性，以肺结核转入院。体格检查：神志清，精神萎，体型消瘦，全身皮肤黏膜无黄染，无瘀点、瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，颈软，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性哕音，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平软无压痛、反跳痛，双下肢无水肿，巴宾斯基征、布氏征和克氏征均阴性。实验室检查：痰抗酸杆菌涂片（++++），痰培养分枝杆菌阳性，分型为结核分枝杆菌复合群。脑脊液腺苷脱氨酶（ADA）1 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）16U/L，氯化物126 mmol/L，葡萄糖2.81 mmol/L，蛋白112 mg/L；脑脊液常规：无色透明，WBC 0，RBC2×106/L，潘氏试验阴性。血WBC 4.76×109/L，中性粒细胞0.545，淋巴细胞0.401，RBC 5.36×1012/L，Hb 112 g/L，PLT 411×109/L。抗-HIV阴性，肝肾功能无异常；IgA、IgG降低，IgM升高.CD4+T淋巴细胞绝对值及比例减低，见表1。胸部CT：两肺弥漫分布的粟粒结节影，部分融合成斑片影，右下肺可见空洞形成，空洞内见结节影，右侧支气管、血管周围间质增厚，纵隔及肺内可见肿大淋巴节影，右侧胸膜局限性增厚；考虑两肺播散性肺结核，纵隔及肺门淋巴结结核，见图1。头颅MRI：双侧大脑半球、脑干、延髓及小脑半球内多发结节状占位性病变，左侧丘脑结节状占位病变，直径约0.2 cm，T1WI呈低信号，T2WI高信号，FLARI呈高信号，增强扫描后病灶呈结节状或环形强化，周围水肿不强化，局部脑膜有强化；考虑结核性脑膜脑炎，左侧丘脑结核球，见图2。诊断为血行播散性肺结核，结核性脑膜脑炎。

2.诊断性检查：检测患儿高IgM综合征CD40配体（CD40L）基因，对基因组DNA外显子及内含子/外显子剪接位点进行PCR扩增测序，结果显示，CD40L基因存在错义突变，其cDNA突变：c.614T＞C，位于第5外显子，见图3。氨基酸变化：L205S，由于cDNA上第614位碱基突变，导致多肽链上的第205位亮氨酸突变为丝氨酸，合成的蛋白活性发生变化或失去活性，见图4。证实该患儿存在CD40L基因的突变，X连锁高IgM血症诊断明确。

3.治疗与转归：采取异烟肼十利福平十吡嗪酰胺（HRZ）方案治疗。异烟肼0.2 g，利福平0.3 g，吡嗪酰胺0.5 g，均每日1次口服。人免疫球蛋白2.5 g，每日静脉滴注3 d；母牛分枝杆菌菌苗22.5μg，每周1次皮下注射，共3次；甲泼尼龙30 mg和甘露醇降颅压治疗。患儿一般情况逐渐好转，体温正常，咳嗽、咳痰症状较前减轻，复查脑脊液无明显异常，CD4+T淋巴细胞比例及绝对值较前升高，但IgA、IgG、IgM水平无明显变化，见表1，患者好转出院。

表1 X连锁高IgM血症患儿抗结核治疗前后细胞与体液免疫检测结果







图1 X连锁高IgM 血症患儿胸部计算机断层扫描



图2 X连锁高IgM血症患儿头颅磁共振成像



图3 X连锁高IgM血症患儿基因组DNA外显子及内含子/外显子剪接位点聚合酶链反应扩增测序



图4 X连锁高IgM血症患儿氨基酸变化图谱

讨 论

高IgM血症合并结核病鲜见报道。2002年日本学者lto等报道1例，该患者为33岁高IgM血症合并结核分枝杆菌感染，3～9岁时曾反复出现各种感染，如扁桃体炎、腮腺炎、中耳炎等，相关检查示IgG＜80 mg/L，IgA＜64 mg/L，IgM11100 mg/L，CD4+T淋巴细胞为20%，CD8+T淋巴细胞为63%、CD4/CD8比值为0.32，CD4+T淋巴细胞绝对值为385/μL；胸部X线片示左侧胸腔积液，脊柱MRI示多个椎体结构不清及T4～T8椎旁脓肿，CT引导下椎旁脓肿穿刺检查结核分枝杆菌阳性，经抗结核治疗后患者体温正常，胸腔积液吸收，抗结核治疗持续3年。

本例患儿由于CD40L基因的突变，导致T淋巴细胞表面的CD40L蛋白表达缺陷，造成B淋巴细胞抗体类别转换障碍，使B淋巴细胞分化停留在IgM阶段，从而表现为高IgM血症，该患儿X连锁高IgM血症诊断明确。X连锁高IgM血症是一种罕见的原发性免疫缺陷病，Levy等总结了56例X连锁高IgM血症患者免疫特征及相关临床表现，其中1例为X连锁高IgM血症合并播散性结核分枝杆菌感染，但其细胞及体液免疫水平未具体阐述。Lee和Lau对中国各种原发性免疫缺陷疾病的现状进行了分析，X连锁高IgM血症由于CD40L变异导致的发病率约为1/100万；由于T淋巴细胞上的CD40L缺陷，B淋巴细胞上的CD40不能与之结合，从而使得IgM向IgA、IgG、IgE的转化障碍，表现为血IgA、IgG显著降低，而IgM正常或升高，患者容易出现各种机会感染，需长期、定时补充免疫球蛋白，异基因造血干细胞移植为该类患者免疫重建提供了可能，但造血干细胞移植亦存在较高风险。

本例患儿细胞免疫功能低下，经抗结核治疗2周后明显好转，说明结核分枝杆菌感染导致细胞免疫功能受损，随着抗结核治疗的应用，其细胞免疫水平可逐渐恢复。Ito等报道的高IgM血症合并结核分枝杆菌感染病例也存在细胞免疫功能低下，CD4+T淋巴细胞绝对值、CD4/CD8比值亦有降低，说明患者罹患结核病后可同时出现细胞免疫功能的降低，但抗结核治疗后细胞免疫水平未测定。本研究发现，患儿抗结核治疗前后IgA、IgG、IgM水平无明显变化，似乎结核病病情加重或缓解对体液免疫的影响不大。日本学者所报道病例抗结核治疗后体液免疫水平未复测。X连锁高IgM血症患者易出现反复感染，但本例患儿出现播散性结核病是否与其有关尚不清楚。目前关于高IgM血症合并结核分枝杆菌感染相关病例仍较少，还值得进一步关注和研究。

该患儿由于免疫功能缺陷，多次TST阴性是结核感染未得以及时诊断的重要因素之一，直到T-SPOT·TB阳性才得以明确诊断，TST在免疫缺陷患儿中诊断结核感染存在一定假阴性，近年来发展起来的T-SPOT·TB在免疫缺陷患者中发现结核感染具有一定优势，值得关注。