非结核分枝杆菌肺病治疗面临的难点与困惑

非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）肺病是最常见的NTM病。近年来，由于获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）流行及实验室检测手段提高等因素，NTM肺病的发病率呈增多趋势，在不少国家和地区已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。然而，由于大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物耐药，NTM肺病治疗面临诸多的难点与困惑，并引起广大临床医生的关注和重视。

一、对NTM肺病治疗还是不治疗

目前对NTM肺病治疗与否存在争议，其焦点主要在治疗效果多不确切、治疗费用较高及易引起不良反应，导致投入与收益不成比例。文献报道，27例NTM肺病患者接受25种抗生素治疗，平均每例使用5种药物，因不良反应而中止用药的药物种类最多为头孢西丁，其次为左氧氟沙星、利福布汀和利奈唑胺，环丙沙星最少，平均治疗费用为19 876美元/例；鸟-胞内分枝杆菌复合菌组（Mycobacterium avium-intracellulare complex，MAC）肺病的平均治疗费用为14 730美元/例，脓肿分枝杆菌肺病的治疗费用高达47 240美元/例；在治疗过程中3例死亡，仅11例完成治疗，因此作者认为，这种高昂的医疗费用取得的效果不佳。也有人采用含替加环素的方案治疗龟分枝杆菌病，并取得较好的效果，但其费用仍很高。我国有报道用多药联合治疗NTM肺病46例，平均治疗20.5个月，仅2例痰菌阴转且随访1.5-2年未见复发；治疗Ⅰ型堪萨斯分枝杆菌肺病14例的报道，其痰菌阴转率达到93%，而治疗Ⅲ型MAC肺病23例及Ⅳ型龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌肺病54例的痰菌阴转率仅为26%。

如果NTM肺病不治疗会有哪些危害与后果，一些学者对此进行了相关研究。例如堪萨斯分枝杆菌肺病41例中有10例未进行治疗，其中8例在随访中症状和影像学表现无变化，1例肺部病灶吸收好转，1例失访；经过治疗的31例中有16例完成治疗或治愈，4例仍在治疗中，9例失访，2例死亡。玛尔摩分枝杆菌肺病8例未经治疗的患者中，6例病情无变化，1例病灶进展，1例死亡。也有人对脓肿分枝杆菌肺病188例中症状较轻且病灶无明显进展的102例，未给予抗分枝杆菌治疗，仅观察随访。

综合上述研究结果，有一点是可以肯定的，即并非所有NTM肺病均需要治疗。NTM肺病治疗需要一个既合理又个体化的治疗方案，应该对每例患者治疗所带来的潜在风险和收益进行评估后再做出决定。大多学者认为，对于具有以下几种情况的NTM肺病患者可不给予抗分枝杆菌治疗：（1）症状较轻微；（2）胸部影像学检查提示病灶较局限；（3）经动态随访变化不明显；（4）药敏试验结果为广泛高度耐药；（5）仅用目前的药物难以取得理想的疗效；（6）耐受性较差的高龄患者。

二、药敏试验结果是否可以指导临床用药

2007年美国“NTM病诊断、治疗与预防的指南”中明确指出，一旦确定为NTM病，则不必再做常规的抗分枝杆菌药物敏感性试验。其理由一是由于NTM大多对常见的抗分枝杆菌药物耐药，二是药敏试验结果的临床意义存在不确定性。学术界在药敏试验对临床治疗的指导意义方面也一直存在争论，文献报道，在25例NTM肺病患者中分离的NTM菌株，对利福平、乙胺丁醇和异烟肼的耐药率分别为15/25、18/25和11/11，经含有上述药物的方案治疗后半数患者治愈。有研究者发现，药敏试验结果与临床疗效的相关性较强，堪萨斯分枝杆菌的耐药率较低，其肺病的临床疗效较好；而MAC、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌高度耐药，其肺病的临床疗效很差。克拉霉素的药敏试验结果与脓肿分枝杆菌肺病临床疗效也有相关性，而阿米卡星、头孢西丁、多西环素和环丙沙星的药敏试验结果与临床疗效无相关性。尽管如此，但由于NTM的耐药模式因菌种不同而有差别，所以治疗前进行药物敏感试验仍十分重要。多数学者认为，对未经治疗的MAC分离株，仅推荐进行克拉霉素敏感性试验；对未经治疗的堪萨斯分枝杆菌分离菌，仅进行利福平敏感性试验；对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌分离株，应进行利福布汀、乙胺丁醇、异烟肼、克拉霉素、喹诺酮类、阿米卡星和磺胺类药物敏感性试验；对于快速生长分枝杆菌，常规药敏试验应包括阿米卡星、伊米配能（仅限于偶发分枝杆菌）、多西环素、氟喹喏酮类药物、磺胺类药物、头孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素（仅限于龟分枝杆菌）。

三、临床上可选用的药物和参考治疗方案有哪些

除缓慢生长分枝杆菌中的堪萨斯分枝杆菌外，其余缓慢生长分枝杆菌和快速生长分枝杆菌对常规药敏试验中大部分（甚至全部）药物耐药，这给临床用药增加了难度。目前认为，新型大环内酯类药物中克拉霉素和阿奇霉素是近20年来治疗NTM病，尤其是MAC病最重要的药物，该类药物对NTM，尤其是MAC、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均有较强的抗菌作用，是治疗NTM肺病的基本药物。利福平是治疗堪萨斯分枝杆菌肺病的常用药物，利福布汀是人免疫缺陷病毒相关性NTM病患者同时需要抗逆转录病毒治疗时的首选利福霉素类药物。乙胺丁醇是治疗堪萨斯分枝杆菌病等NTM病的常用基本药物。阿米卡星对MAC具有较强的抗菌活性，是治疗NTM病较为常用且有效的氨基糖苷类药物。新型氟喹诺酮类药物中莫西沙星和加替沙星对MAC、偶发分枝杆菌病的治疗作用最明显，可以选用。头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌有较强的抗菌作用，是治疗此类NTM病最基本的药物。临床医生可以参考上述药物，尽可能根据NTM肺病种类、药敏试验结果和用药史，选择3-5种药物联合治疗。

目前尚无NTM肺病治疗方案和疗程的统一标准，各种NTM菌种的生物学特性及耐药程度均不同，因此，应根据致病NTM菌种采用不同的治疗方案。笔者根据相关指南，结合临床经验和文献报道，推荐几种NTM肺病的治疗方案供同道参考。

1.MAC肺病：经典治疗方案为克拉霉素500-1000 mg/d、利福平450-600 mg/d和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1；对严重进展性病变或复治患者，推荐采用含克拉霉素500-1000 mg/d、利福布汀150-300 mg/d或利福平450-600 mg/d、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1方案，治疗开始2-3个月应加用阿米卡星，每周3次；对大环内酯类药物耐药的MAC肺病患者，推荐采用含阿米卡星、异烟肼、利福布汀或利福平和乙胺丁醇方案。疗程至培养阴转后12个月以上。

2.堪萨斯分枝杆菌肺病：推荐采用含利福平450-600 mg、异烟肼300 mg/d和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1方案，疗程至痰培养阴转12个月；对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌肺病患者，推荐以体外药敏试验结果为基础，采用含克拉霉素、莫西沙星或加替沙星、乙胺丁醇和链霉素等3-4种药物组成的方案，疗程至痰培养阴转12个月。

3.蟾分枝杆菌肺病：推荐采用含克拉霉素500-1000 mg/d、利福平450-600 mg/d和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1方案，疗程至痰培养阴转12个月。

4.玛尔摩分枝杆菌肺病：推荐采用含克拉霉素500-1000 mg/d、利福平450-600 mg/d、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1和异烟肼300 mg/d方案，必要时可加用喹诺酮类药物，疗程至痰培养阴转12个月。

5.脓肿分枝杆菌肺病：推荐采用含克拉霉素、阿米卡星和头孢西丁方案，疗程6个月。

6.龟分枝杆菌肺病：推荐采用含克拉霉素、阿米卡星和喹诺酮类药物方案，疗程至痰培养阴转后12个月。

7.偶发分枝杆菌肺病：推荐采用克拉霉素加1种敏感药物，疗程至痰培养阴转后12个月。

对于内科药物治疗不佳、肺部病变局限且肺功能良好的NTM肺病患者，可考虑外科手术治疗。

四、长期治疗痰菌不阴转或时阴时阳怎么办

文献报道，46例NTM肺病患者经利福平、乙胺丁醇、克拉霉素、阿米卡星、环丙沙星或莫西沙星等多药联合治疗，44例短期内症状缓解，痰涂片抗酸杆菌阴性，但平均半年后即复发，再次出现涂片阳性或培养阳性，病情反复，这基本反映出我国NTM肺病治疗转归的现状。NTM病指南及相关文献均未明确指出NTM肺病的疗程，仅推荐疗程至痰培养阴转后12个月。文献报道，NTM肺病多采用18-24个月的治疗方案。而长期治疗痰菌不阴转，或时阴时阳的NTM肺病患者的疗程应多长，笔者认为，首次治疗的疗程可至24个月，疗程结束后症状不明显、胸部影像学表现为病灶稳定者可不再给予治疗，随访观察；而症状较重、胸部影像学表现为病灶进展较快的患者，在排除有无其他原因后，可慎重制定周密的新治疗方案。

总而言之，NTM肺病的治疗面临着不少困难，也存在不少争议，其焦点是新药研制与开发滞后，可供临床选择的药物较少，以至于NTM肺病的临床疗效远不能令人满意，治疗费用与收益显著不成比例，这有待于NTM肺病的基础与临床研究进一步深入，新型抗分枝杆菌药物应用于临床，NTM肺病的治疗必将取得突破性进展。