我科学家搭建出离子通道活性化合物筛选平台

来自上海药物所等处的研究人员采用基于荧光的筛选技术，搭建了离子通道活性化合物筛选平台，并从中发现多个活性化合物，比如KCNQ1激动剂六氯酚（Hexachlorophene），相关研究成果公布在《公共科学图书馆—综合》（PLOS ONE）杂志上。

文章的通讯作者分别是上海药物所利民特聘研究员和高召兵博士，第一作者为研究生郑月明。其中利民研究员早年毕业于武汉大学，现为美国约翰霍普金斯大学医学院神经科学系教授，上海药物所客座研究员。利民教授是约翰霍普金斯大学离子通道中心的创始人及主任，同时担任约翰霍普金斯大学高通量生物中心副主任等。

离子通道是生命有机体保持正常功能的基石之一，其介导的生物电信号在心脏跳动、激素分泌、信号传导及认知记忆等所有生命过程中均起着关键作用。离子通道在基因水平的突变可导致包括神经系统、心血管系统和内分泌系统疾病在内的多种疾病，因此是最重要的药物靶点之一，同时也是药物安全性评价的指标之一。离子通道功能检测依赖于对其介导的微小电流的测量，因技术手段的限制，化合物筛选通量较低成为离子通道药物发现的瓶颈和关键步骤。

KCNQ通道是电压门控钾通道的第七个家族，共有五个亚型，其中KCNQ1主要分布在心脏，其基因突变可导致严重心律失常；KCNQ2和KCNQ3在神经系统兴奋性调节中起着重要作用，是癫痫和疼痛等与神经兴奋性升高相关疾病的药物靶点。

在这篇文章中，研究人员采用基于荧光的筛选技术，针对KCNQ通道进行药物筛选，从成药库中发现多个活性化合物，比如KCNQ1激动剂六氯酚（Hexachlorophene，HCP）。六氯酚是局部抗炎处方药pHisoHex的主要活性成分，其对钾离子通道的调节作用为首次报道。

研究人员证明HCP能提高KCNQ1/KCNE1电流，并且通过进一步心肌细胞研究，发现HCP能极大的缩短动作电位时程。而且HCP还能恢复长QT综合征（LQTs）突变的功能。由此研究人员认为HCP是一种新型KCNQ1/KCNE1活化剂，未来也许能用于治疗LQTs等方面的疾病。

长QT综合征在人群中的发病率为1/2500，是遗传缺陷的离子通道功能异常的电疾病，主要特征为心电图显示QT间期延长，常伴恶性室性心律失常(室性心动过速通常为尖端扭转型室速,心室颤动)、晕厥发作或心源性猝死。

近期离子通道研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员利用TMEM16F敲除小鼠模型，发现了细胞质膜上出现磷脂紊乱的一种新机制，磷脂紊乱是血小板凝固过程中血小板激活的一个关键前步骤。

研究人员构建了一个TMEM16F敲除小鼠，此种小鼠存在出血缺陷，在钙离子依赖性磷脂酰丝氨酸存在的情况下会出现血小板缺乏症，在血小板前体巨核细胞中会缺乏钙离子激活的阳离子电流。同时研究人员也发现TMEM16F异源表达会产生一个小电导钙离子激活非选择性阳离子（small-conductance Ca2+-activated nonselective cation ，SCAN）电流，此电流产生sp单通道电导，而不是CaCC（钙离子激活氯离子通道）。

TMEM16F-SCAN 通道能通过单价和二价阳离子，包括钙离子，并且具有钙离子和电压的协同门控能力。研究人员进一步分析还发现假设孔区域中的一个残基对于TMEM16F-SCAN和TMEM16A-CACC通道中阳离子和阴离子选择性至关重要。